Побочные эффекты антипсихотических препаратов и их профилактика

а И. М. Рыженко д.м.н., проф., А. В. Зайченко к.м.н., доц., А. В. Кудина, ас. Национальный фармацевтический университет

В современных условиях психофармакология как одно из направлений терапии психических заболеваний занимает важное место в медицинской практике. Сегодня количество психотропных препаратов насчитывает много сотен наименований. Среди них наиболее распространенной фармакологической группой являются антипсихотические препараты.

Антипсихотические препараты (нейролептики) — лекарственные средства, применяемые для лечения психозов, а также других эндогенных (психогенных, органических) психотических расстройств, которые протекают с явлениями ажитации, бреда, галлюцинаций и другой продуктивной симптоматики [2].

Первым препаратом, для которого была установлена специфическая психотерапевтическая активность, был хлорпромазин (аминазин, торазин), используемый в клинике с 1951–1952 г. Delay J. et al. По данным Kaplan H. J., Sadock B. J., использование антипсихотических препаратов в последующие годы позволило резко снизить количество госпитализированных психиатриических больных в США с 500 тыс. в 1950 г. до 100 тыс. человек в 1985 г [цит. 1].

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке насчитывается приблизительно 70 оригинальных (INN) антипсихотических лекарственных препаратов, на основе которых созданы приблизительно 900 торговых марок лекарственных средств. За последние 5 лет эта фармакологическая группа обновилась в среднем на 13 %. Появились такие новые препараты, как Зуклопентиксол (Клопиксол), Кветиапин (Сероквель), которые в отличие от традиционных имеют улучшенный фармакокинетический профиль и менее токсичны (см. таблицу).

Известно, что практически все лекарственные средства с выраженной фармакологической активностью, к числу которых относятся антипсихотики, оказывая лечебное действие, в тоже время могут вызывать нежелательные реакции, приводящие в ряде случаев к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу. Исходя из этого, современное состояние проблемы комбинированной терапии психозов требует проведения тщательного анализа их негативных фармакологических свойств и осложнений, которые они вызывают.

В данной работе приведены механизмы развития основных побочных эффектов антипсихотических препаратов и акцентировано внимание на факторах, способствующих усилению или уменьшению интенсивности их проявления, что важно знать врачу и провизору при проведении рациональной фармакотерапии.

Среди антипсихотиков выделяют так называемые «типичные» и «атипичные» нейролептики. Т акое разделение препаратов зависит от их способности вызывать или исключать те или иные побочные эффекты. В процессе терапии типичными антипсихотиками довольно часто наблюдается развитие экстрапирамидных неврологических побочных эффектов (паркинсонизм, дискинезия, гиперкинезы), которые делят на 4 синдрома: акинето-гипертонический, гиперкинето-гипертонический, гиперкинетический и дискинетический (Delay J., Deniker P., 1961). Механизм их возникновения связан с блокадой дофаминовых Д2-рецепторов в подкорковых образованиях (черная субстанция, полосатое тело, межлимбическая и мезокортикальная области) [6].

Атипичные нейролептики представлены клозапином, сульпиридом, кветиапином и др. (см. таблицу). Как правило, они не вызывают развитие экстрапирамидных побочных эффектов и не приводят к существенному повышению пролактина в плазме крови, но могут вызывать увеличение массы тела и развитие отеков.

Побочные эффекты антипсихотических препаратов со стороны психики проявляются в виде нейролептических депрессий. Формирование депрессивных состояний обусловлено тем, что нейролептики, оказывая специфическое успокаивающее, общее и избирательное антипсихотическое действие, приводят к редукции бреда, галлюцинаций, психиче-ских автоматизмов, аффектов страха, тревоги, маниакального аффекта при полной интактности депрессии, на которую они не только не действуют, но и могут даже усиливать. В результате как бы «прикрытые» другой симптоматикой признаки депрессии начинают выступать на первый план, определяя клиническую картину заболевания [4].

К соматическим побочным эффектам антипсихотиков относятся вегетативные нарушения, которые обусловлены центральной адренолитической и холинолитической активностью препаратов. Со стороны вегетативной нервной системы они вызывают бледность, слезо- и слюнотечение, потливость, приливы крови, головокружение, атропиноподобные явления (сухость во рту, расстройство аккомодации, тахикардия, запоры, затрудненное мочеиспускание).

Обменные и эндокринные нарушения (метаболические) связаны с блокадой центральных дофаминовых рецепторов гипофиза и гипоталамуса. Влияние на гипофиз приводит к усилению секреции пролактина, развитию гинекомастии у мужчин. С влиянием на гипоталамус связаны нарушение терморегуляции, торможение секреции АКТГ и СТГ (адренокортикотропного гормона и соматотропного гормона) (лакторея, аменорея, дисменорея, усиление либидо, увеличение массы тела). Гипергликемия связана с угнетением секреции инсулина. Пигментные нарушения вызваны нарушением обмена мелатонина.

Токсикоаллергические реакции наблюдаются в виде аллергических реакций, поражения печени, гематологических осложнений. Развитие гепатитов связано с явлениями аллергического воспаления желчных канальцев, вызывающих закупорку желчных протоков с нарушением оттока желчи, разрывом желчных канальцев, приводящими к некрозу гепатоцитов из-за токсического действия желчи.

В развитии гематологических осложнений, в частности, лекарственного агранулоцитоза, важное значение придается аллергическим и токсическим механизмам действия антипсихотиков на клетки крови.

Антипсихотические препараты в зависимости от выраженности фармакологических свойств и побочных эффектов можно ранжировать следующим образом:

• сила антипсихотического действия и проявления экстрапирамидных расстройств убывают в следующем порядке: Пипотиазин > Фторфеназин > Галоперидол > Т рифлуоперазин > Метеразин > Клозапин > Х лорпромазин > Х лорпротиксен > Левомепромазин > Перициазин > Тиоридазин;
• сила седативного и затормаживающего действия и проявления холинолитических и адренолитических побочных эффектов уменьшаются: Левомепромазин > Хлорпромазин > Клозапин > Хлорпротиксен > Перициазин > Т иоридазин;
• сила растормаживающего и активирующего действия и частота возникновения гиперкинетических и дискинетических нарушений убывают [Пипотиазин > Галоперидол > Трифлуоперазин > Тиоридазин[4].

Факторы, которые усиливают побочное действие антипсихотиков [3]

Депримирующее действие Хлорпротиксена усиливается при одновременном приеме с анестетиками, опиоидными анальгетиками, седативными, снотворными средствами (вплоть до угнетения дыхания). Атропин усиливает антихолинергическое действие хлорпротиксена.

Ингибиторы МАО замедляют инактивацию левомепромазина в печени и повышается риск развития экстрапирамидных нарушений во время лечения. При комбинации с антигипертензивными препаратами повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При назначении Флуфеназина совместно с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО повышается риск развития злокачественного нейролептического синдрома; с препаратами для лечения тиреотоксикоза — повышается риск развития агранулоцитоза; с гипотензивными препаратами — усиливается выраженность ортостатического коллапса; гепатотоксичными веществами — повышается риск развития гепатотоксичности.

Ингибиторы Мао могут усиливать или пролонгировать седативное и антимускариновое действие Тиоридазина. Одновременный прием препаратов лития способствует развитию экстрапирамидных симптомов и усилению нейролептических свойств Т иоридазина. β-адреноблокаторы вызывают повышение его концентрации в плазме крови. Хинидин при совместном применении с Т иоридазином усиливает хинидиноподобное действие тиоридазина и отрицательное инотропное влияние его на сердце.

Угнетающее психотропное действие Пипотиазина усиливается при одновременном применении его с опиоидными анальгетиками, барбитуратами, бензодиазепинами, противокашлевыми средствами, антигистаминными препаратами, клонидином.

Совместное применение Дроперидола с производными бензодиазепина усиливает нейролептический эффект дроперидола.

Применение Флупентиксола вместе с метоклопрамидом и пиперазином повышает риск развития экстрапирамидных симптомов.

Циметидин, Фамотидин, Эритромицин приводят к повышению концентрации Клозапина в плазме крови и развитию побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Кветиапина и ингибиторов СYРЗА4 (Кетоконазола или Эритромицина).

Этанол усиливает действие всех нейролептиков.

Факторы, которые уменьшают побочное действие антипсихотиков [3]

Левопромазин принимают во внутрь за 1 час или через 4 часа после приема антацидных средств, содержащих соединения алюминия, магния или кальция.

Применение противопаркинсонических средств (Тригексифенидил) уменьшает экстрапирамидные расстройства, а кофеин-бензоата натрия купирует дискинезию, вызванную трифлуоперазином.

При одновременном применении Галоперидола и чая или кофе эффект его может снижаться.

Антациды и антидиарейные препараты нарушают всасывание тиоридазина.

Одновременный прием Оланзапина с активированным углем уменьшает его биодоступность и побочные эффекты на 50–60 %.

Леводопа снижает терапевтическую эффективность Сульпирида.

Индукторы печеночных ферментов, в частности Карбамазепин, снижают концентрацию антипсихотической фракции Рисперидона в плазме, что приводит к уменьшению побочных эффектов.

Снижение дозы Зипразидона позволяет уменьшить появление признаков дискинезии.

Вальпроат натрия в низких дозах уменьшает побочные эффекты нейролептиков.

Значительно уменьшить число или степень проявления побочных эффектов антипсихотических препаратов возможно также на основании знаний и тщательного учета основных противопоказаний к их применению. К числу последних относятся: болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелые нарушения функции почек и печени, заболевания крови (токсический агранулоцитоз), интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, аллергические реакции, аденома предстательной железы, закрытоугольная форма глаукомы, беременность (алифатические фенотиазины) [5].

Таким образом, рациональное использование антипсихотических препаратов с учетом факторов, которые могут уменьшить или усилить их побочное действие, позволит повысить эффективность и безопасность терапии психотропными лекарственными средствами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Губский Ю. И., Шаповалова В. А., Кутько И. И. и др. Лекарственные средства в психофармакологии.— К.: Здоровье, Харьков: Торсинг, 1997.— 282 с.

2. Дроговоз С. М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник.— Х.: Видавничий центр ХАІ, 2002. — 478 с.

3. Компендиум 2006 – лекарственные препараты: В 2 т. / Под. ред. Коваленко В. Н., Викторова А. П. — К.: МОРИОН, 2006. — 2063 с.

4. Малин Д. И. Побочное действие психотропных средств. — М.: Вузовская книга, 2000. — 270 с.

www.provisor.com.ua