Контроль за безопасностью лекарств при их медицинском применении.

Фармаконадзор

А. П. Викторов, Государственный фармакологический центр МОЗ Украины

Безопасность лекарств всегда находилась, находится и будет находится в сфере публичных интересов общества, поскольку затрагивает самый широкий круг вопросов, связанных с жизнедеятельностью человека и существованием социума.

В начале 80-х годов ХХ ст. ВОЗ сформулировала основные требования к современному ЛС (Викторов А. П. и соавт., 2007) — эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента.

Эффективность и безопасность ЛС имеют первоочередное значение при их выборе для лечения соответствующих заболеваний. При этом существует правило — в первую очередь, назначают препарат с наименьшим количеством побочных реакций (ПР), при отсутствии адекватной реакции на ЛС с более высокой степенью риска. (Д. Беннет и соавт., 2005).

В основу практической реализации изложенного выше положено соблюдение оценки соотношение польза / риск, которое является главным критерием при проведении рациональной индивидуальной фармакотерапии согласно принципам доказательной медицины.

Под понятием риск / польза понимают пользу от использования ЛС, которая может определятся степенью снижения тяжести и течения заболевания (Викторов А. П. и соавт., 2007).

Польза от применения ЛС определяется такими параметрами:

• степень излечения (выздоровления), улучшения общего состояния пациента, уменьшения выраженности симптомов заболевания, по поводу которого применялось ЛС;
• интенсивность ответной реакции организма на введение ЛС;
• продолжительность действия ЛС.

Группы риска больных, связанные с развитием ПР ЛС согласно международным подходам (WHO, Директивы ЕС) составляют (Викторов А. П. и соавт., 2007):

• дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорожденные), лица пожилого и старческого возраста (паспортный возраст не всегда соответствует биологическому), беременные;
• больные с поражением органов биотрансформации и экскреции ЛВ или их активных метаболитов;
• больные с отягощенным анамнезом (аллергологическим или др.);
• больные, получившие длительный курс фармакотерапии;
• больные, которым назначены одновременно более 4 ЛС (при этом фармакодинамический и фармакокинетический процесс становится непредвиденным);
• больные, получающие ЛС, которые вызывают сходные ПР.

ПР ЛС подразделяют на:

• серьезные (составляют угрозу для жизни пациента; приводят к потере работоспособности; требуют удлинения срока госпитализации; приводят к смерти; вызывают развитие опухолей; вызывают врожденные аномалии);
• несерьезные (любая из ПР, которая не отвечает «серьезной»);
• ожидаемые ПР ЛС (ПР, характер или тяжесть которых согласовывается с имеющейся информацией о ЛС. Например, с инструкцией / листом-вкладышем для медицинского применения ЛС);
• неожиданные ПР ЛС (ПР, характер или тяжесть проявлений которых не согласлвывается с имеющейся информацией ЛС. Например, с инструкцией / листом-вкладышем для медицинского применения ЛС).

Различают 3 степени тяжести течения ПР:

• легкая (зуд, крапивница) — симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных ЛС;
• средняя (крапивница, отек Квинке, экзематорный дерматит, многоморфная эритема, лихорадка до 39 0С, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит) — симптомы исчезают через 4–5 дней, но требуют назначения противогистаминных препаратов, глюкокортикоидов в средних дозах 20–40 мг;
• тяжелая (анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела, присоединяются поражения внутренних органов, например, миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром) — все симптомы исчезают через 7–10 дней после сочетанного назначения антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, адреномиметических и других ЛС.

Классификация ПР ЛС

Современному уровню знаний в большей степени соответствует классификация O. L. Wade, L. Beely (1976), M. D. Rawlings, J. M. Thomson (1977) в модификации R. J. Royer (1997), принятая ВОЗ и используемая в работе национальных и региональных центров по изучению ПР ЛС разных стран, в том числе и в Украине (А. П. Викторов и соавт., 2007).

Классификация ПР ЛС (по M. D. Rawlings, J. M. Thomson, 1991):

• тип А (зависит от дозы);
• тип В (не зависит от дозы);
• тип С (эффекты при длительном применении, синдром отмены);
• тип D (отсроченные эффекты, тератогенность).

В настоящее время приведенная классификация является наиболее удобным вариантом, объединяющим многие различные по своей природе группы ПР, осложнений фармакотерапии, целый блок проблем лекарственной токсикологии, «лекарственную болезнь» и пр. Она является основой оптимальных условий для анализа ситуаций, связанных с различными характеристиками и проявлениями ПР ЛС, особенно в государствах, где система контроля за безопасностью ЛС создана недавно (последнее относится и к Украине).

ПР, зависимые от дозы (тип А)

Обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью самого ЛС или его метаболитов, предсказуемы на основании знаний их фармакологических свойств; возникают часто, для них характерна невысокая летальность. На долю реакций этого типа приходится около 75 % от всех ПР.

Могут возникнуть при использовании ЛС в обычных рекомендуемых дозах, будучи связанными со следующими причинами:

• избыточный терапевтический эффект (например, лечение инсулином или пероральными гипогликемическими ЛС может вызвать развитие гипогликемии);
• фармакологические ПР — зависят от фармакологических свойств ЛС (например, β-адреноблокаторы, даже селективные, могут одновременно с гипотензивным эффектом вызывать бронхоспазм. М-холиноблокаторы, снимая спазм гладкой мускулатуры при печеночных или кишечных коликах, могут повышать внутриглазное давление);
• токсические ПР — характерны для ЛС с малой широтой терапевтического действия (например, сердечные гликозиды, цитостатики, антибиотики аминогликозидного ряда);
• вторичные ПР — обусловлены последствиями действия ЛС (например, антибиотики могут угнетать нормальную микрофлору кишечника; кортикостероиды могут способствовать развитию вторичной инфекции; НПВЛС имеют ульцерогенное действие).

ПР, независимые от дозы (тип В)

Чаще всего являются реакциями иммуноаллергической природы (например, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона), а также некоторыми генетически детерминированными реакциями; возникают редко, не связаны с дозой ЛС, часто серьезные, их трудно предвидеть (непредсказуемые, неожиданные), для них характерна высокая летальность; составляют около 25 % от числа всех зарегистрированных. Встречаются при всех путях введения ЛС, при наличии чувствительности организма ПР возникают даже на очень малые дозы ЛС.

ПР типа В могут возникать по следующим причинам:

• ПР иммуноаллергического генеза (крапивница, ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона);
• ПР генетически детерминированные (например, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы на фоне применения таких препаратов как сульфаниламид, аспирин может вызвать гемолиз эритроцитов. Дефицит метгемоглобинредуктазы на фоне приема таких препаратов как прокаин, сульфаниламиды, примахин может привести к развитию метгемоглобинемии).

ПР, возникающие вследствие длительной терапии (тип С)

Возникают, как правило, после длительной терапии (как следствие_продолжительности лечения и дозы ЛС, а также как следствие одного из этих факторов); часто расцениваются как серьезные и по своей природе зачастую необратимы к моменту их выявления; трудны для изучения и выявления, т. к. всегда четко определяется временной интервал между началом лечения и их развитием (синдром отмены, лекарственная зависимость, кумулятивные эффекты и эффекты подавления выработки гормонов, толерантность); возникают в результате ослабления или прекращения действия адаптивных изменений организма, появляющихся в условиях длительного воздействия ЛС.

ПР типа С проявляются в виде:

• толерантности (нитраты, центральные -адреномиметики);
• синдрома отмены (глюкокортикоиды, β-адреноблокаторы);
• лекарственной зависимости (некоторые психотропные ЛС, наркотические анальгетики);
• кумулятивного эффекта (сердечные гликозиды, ингибиторы МАО);
• эффекта подавления выработки гормонов (глюкокортикоиды).

Отсроченные эффекты (тип D)

Включают канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения.

Источниками информации о ПР являются спонтанные сообщения врачей, провизоров и др. медицинских работников, которые поступают в соответствующие национальные (в Украине — отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МЗ Украины) или международные организации (Центр международного мониторинга за ПР ЛС. ВОЗ, г. Уппсала, Швеция). Метод спонтанных сообщений является основным в работе национальных служб контроля во всех странах мира. Оценка и анализ получаемой информации должны дать ответ на наличие причинно-следственной связи между введением ЛС и ПР ЛС.

Для ее установления врачу могут помочь перечисленные ниже подходы:

• Если между назначением ЛС и возникновением ПР существует определенная последовательность во времени, то это указывает на существующую между ними взаимосвязь.
• Проявления ПР иногда зависят от дозы ЛС. В случае, когда уменьшение дозы ЛС ведет к исчезновению ПР, то такая ПР является дозозависимой, что также является свидетельством наличия их взаимосвязи.
• На связь между ПР и назначением ЛС может указывать исчезновение ПР или уменьшение ее проявлений при отмене ЛС, а также возникновение аналогичной или более выраженной ПР при повторном назначении ЛС.
• Подтверждением взаимосвязи между ПР и применением ЛС могут быть данные наблюдений других врачей о подобных ПР при назначении этого же ЛС.
• Отдельные фармакологические группы ЛС могут вызывать так называемые фармакологические специфические ПР, которые обусловлены механизмом их действия, что также указывает на наличие взаимосвязи.
• При лечении основных заболеваний у пациентов групп риска (дети, лица пожилого и старческого возраста, пациенты с сопутствующей патологией, беременные, кормящие), применение ЛС может вызвать развитие характерных ПР.

Установить причинно-следственную связь можно различными способами. Одним из них является качественный метод, который предложен Центром Мониторинга ПР ЛС ВОЗ (г. Уппсала). В соответствии с ним причинно-следственная связь может быть классифицирована как: определенная (достоверная), вероятная, возможная, сомнительная, условная и не подлежащая классификации (табл. 1).

Кроме традиционного комплекса факторов со стороны пациента, ЛС, окружающей среды в последние годы появились дополнительные триггеры, влияющие на развитие ПР и способствующие их возрастанию:

• широкое применение фармакотерапии;
• изменение сроков экспертной оценки регистрации новых ЛС;
• одновременное выведение на рынок ЛС и их маркетинг во многих странах мира;
• постоянное увеличение количества генерических ЛС (в Украине составляет свыше 80 %);
• рост рынка безрецептурных ЛС (колеблется от 40 до 60 %);
• фетишизация и мифотворчество в фармакотерапии (распространены как среди врачей и др. медработников, так и среди населения);
• широкое использование ЛС, приобретенных через интернет (без консультативного участия врача или фармацевта); распространение БАДов;
• ошибки врачей и медицинского персонала.

Хотелось бы обратить внимание на последнюю группу факторов.

Как показывает международная практика, большинство ПР ЛС связаны с врачебными ошибками. К медицинским ошибкам относят (Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, 2005):

• неправильную постановку диагноза, приведшую к неверному выбору препарата для лечения;
• неиспользование предписанного диагностического обследования;
• неверную интерпретацию результатов обследования;
• непринятие мер после получения результатов, отклоняющихся от нормы;
• использование неисправного медицинского оборудования;
• осложнения при переливании крови;
• невыполнение других медицинских предписаний.

По данным эпидемиологических исследований, наиболее частой врачебной ошибкой является неверный выбор врачом ЛС или его неправильное назначение. В 56 % случаев такие ошибки связаны с назначением дозы ЛС без учета индивидуальных особенностей пациента, 34 % — неадекватной длительностью терапии, 10 % — с ошибками среднего медицинского персонала и фармацевтических работников больничной аптеки. При этом ошибки, связанные с неверным назначением дозы ЛС, являются потенциально предотвратимыми при условии своевременного использования терапевтического лекарственного мониторинга и принципов фармакокинетической оптимизации терапии.

Установлено, что наиболее частыми причинами возникновения ПР ЛС при назначении ЛС являются следующие медицинские ошибки: игнорирование врачами данных анамнеза; положений, изложенных в Инструкции для медицинского применения ЛС; недостаточная информированность врачей многочисленных синонимов торговых назначений генерических препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество; недостаточные знания врачей о механизмах возникновения лекарственной аллергии, в частности, — перекрестной; недостаточные знания врачей о клинико-фармакологической характеристике ЛС; недостаточные знания врачей о механизмах и особенностях клинических проявлений последствий взаимодействия ЛС при их одновременном введении. Несмотря на то, что процент медицинских ошибок в структуре ПР на 01.12.05 г. не превышает 0,3 %, обращают на себя внимание ошибки врачей, связанные с назначением ЛС — 78,9 %. Последнее, в первую очередь, связано с отсутствием внимания к анамнезу у больных, и лишь в 21,1%; случаев ПР являются следствием неосведомленности пациентов. Проведенный анализ свидетельствует о существовании пробелов в подготовке специалистов разного профиля, в особенности по клинической фармакологии, что обуславливает необходимость совершенствования и реализации соответствующих образовательных__программ при пред- и постдипломной подготовке врачей.

В Украине выделены заболевания, при которых регистрируется большая часть ПР (рис. 1), значительную часть этой топ -группы составляют кардиоревматологические и кардиоваскулярные заболевания.

Частота ПР ЛС при некоторых заболеваниях показана на рис. 1.

Рис. 1. Частота случаев побочных реакций лекарственных средств в Украине при некоторых заболеваниях. (А. П. Викторов и соавт., 2007)

В Украине с 1996 г., когда Государственным фармакологическим центром (ГФЦ) МЗ Украины было создано подразделение по контролю за безопасностью ЛС при их медицинском применении, т. е. в реальных условиях здравоохранения, начали накапливаться данные о ПР ЛС. За этот период банк данных о зарегистрированных ПР ЛС приблизился к 20000 сообщений (рис. 2).

Рис.2. Динамика поступления спонтанных сообщений о подозреваемом ПР в 1996–2006 гг. в Украине

Согласно этим данным, среди ПР ЛС преобладают несерьезные ожидаемые ПР (80,5 %). Однако наметилась тенденция к увеличению других типов ПР ЛС (например, серьезные предвиденные ПР возросли с 3,0 % до 17,2 %). Однако делать окончательные выводы еще рано.

Известно, что сердечно-сосудистые ЛС являются причиной осложнений у 2–8 % больных. В структуре ПР, регистрируемых в Украине по данным ГФЦ МЗ Украины по состоянию на 01.03.07 основные сердечно-сосудистые ЛС занимали 18 % (рис. 3)

Рис.3.Основные группы сердечно-сосудистых ЛС, при медицинском при-менении которых наиболее часто регистрировались в Украине ПР в 1996–2006 гг.

Рис 4. ЛС топ-20 лидеры по частоте проявлений ПР

Среди топ -20 препаратов по частоте регистрации ПР ЛС в Украине (рис. 3), сердечно-сосудистые препараты различных фармакологических групп составляют 25 % (Эналаприл, Пентоксифиллин, Каптоприл, Лидокаин, Нифедипин).

По числу системных нарушений со стороны органов кровообращения при медицинском применении в Украине кардиоваскулярные расстройства суммарно отмечаются в 10,3 % (табл. 4).

Особенности показателей здоровья населения, проживающего в каждом из регионов Украины в значительной степени влияют на потребление (назначение) тех или иных ЛС. Обращает на себя внимание то, что среди топ -5 фармакологических групп ЛС, при назначении которых регистрируются ПР, практически в каждой встречаются кардиоваскулярные и ревматологические ЛС (табл. 3).

В основном это кардиотонические препараты (С01), периферические вазодилататоры (С04), блокаторы β-адренорецепторов (С07), ингибиторы АПФ (С09). Следует подчеркнуть, что в 1996– 2006 гг. в этот же перечень входили и антагонисты кальция и некоторые метаболические препараты (кислота никотиновая, милдронат и др.).

Как уже отмечалось, наибольшее число случаев развития ПР при медицинском применении тех или иных ЛС, отмечается среди препаратов, назначение которых происходит наиболее широко, либо в связи с распространенными фармакотерапевтическими технологиями, либо в силу экономических причин — материальных возможностей пациента, общества и др.

Ниже приводятся сравнительные данные числа регистрируемых ПР при медицинском применении ряда наиболее широко применяемых сердечно-сосудистых ЛС в Украине и в мире (данные ВОЗ). (табл. 4)

ВОЗ подразделяет весь современный арсенал сердечно-сосудистых ЛС на основные и неосновные классы ЛС, рекомендуемые для применения в клинической практике для фармакотерапии различных сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в соответствии с рекомендациями ВОЗ 6 классов ЛС относится к числу основных препаратов для лечения АГ: тиазидные диуретики, БАБ, ИАПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), АРА, альфа-адреноблокаторы (Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, 2003). Другие ЛС не рекомендованы в качестве основных препаратов для лечения АГ: производные Раувольфин, Клофелин, Дибазол, Папазол, комбинированные препараты, содержащие апресин (Адельфан, Трирезид и т. д.), Но-шпа и др. Для лечения ХСН в фармакотерапию включены 5 основных классов ЛС: ИАПФ, БАБ, диуретики, сердечные гликозиды и антагонисты альдостерона (табл. 5). Не рекомендованы, но имеют большую популярность у практикующих врачей — нитраты.

В России частота назначений кардиологическим больным ИАПФ составляет 45–65 %, БАБ — 14–18 %, Дигоксина — 13–38 %, Нифедипина — более 20 %, Альдоктона — 4–15 %, нитратов до 50 % (Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, 2003). Причем, в основном, применяются старые и неоригинальные препараты, а также генерики, что в несколько раз уступает неидеальным европейским показателям. В Украине систематически подобные данные не анализировались, однако, судя по номенклатуре фармацевтического рынка, соотношение отдельных представителей фармакологических групп принципиально не отличается от приведенных выше. Так, по данным отдела фармаконадзора ГФЦ МЗ Украины при назначении некоторых из них (например, Каптоприла) ПР регистрировались по отношению к другим ИАПФ в 47,0 % (по данным ВОЗ —42,9 %, а в Великобритании — 12,7 %); среди антагонистов кальция Нифедипина 63,55 % (по данным ВОЗ — 35,6 %), среди БАБ атенолол — 62,5 % (по данным ВОЗ — 58,2 %, Великобритании — 7,27 %).

В 2007 г. перечень топ -лидеров в Украине по частоте регистрации случаев ПР (рис. 5) подвергся некоторым изменениям за счет появления среди них новых и давно хорошо известных по способности вызывать ПР препаратов (кислоты никотиновой, Амлодипина, Лизиноприла, Пентоксифиллина).

Рис. 5.Кардиоваскулярные ЛС топ-лидеры по частоте регистрации случа-ев ПР в Украине (2007)

По системным нарушениям у разных групп сердечно-сосудистых препаратов доминировали различные нарушения (табл. 6)

Для ингибиторов АПФ были характерны нарушения функции дыхания и аллергические реакции, для антагонистов кальция — сердечно-сосудистые и аллергические реакции, β-адреноблокаторов (атенолол) — сердечно-сосудистые и осложнения со стороны ЦНС, дигиталиса — сердечно-сосудистые, со стороны ЦНС, ЖКТ, аллергические реакции.

ПР, вызываемые сердечно-сосудистыми ЛС можно подразделить на кардиальные (А) и экстракардиальные (В). Кардиальные ПР проявляются в виде тахикардии или брадикардии, других нарушений ритма и проводимости, снижения или повышения АД, нарушения сократимости миокарда. Риск их возникновения может повышаться при комбинированном применении с другими ЛС. Так, тиазидные диуретики и резерпин способствуют развитию интоксикации сердечными гликозидами. Симпатомиметики даже в небольших дозах оказывают аритмогенное действие, если их назначают в сочетании с некоторыми анестезирующими средствами.

Антиаритмические ЛС могут оказывать негативное влияние на нормальный ритм сердца, приводить к развитию блокад или аритмий.

Развитие ишемии миокарда могут спровоцировать трициклические антидепрессанты, Дигоксин, Прокаинамид. Дипиридамол, вводимый внутривенно, вызывает синдром «коронарного обкрадывания», проявляющийся ухудшением кровоснабжения ишемизированных участков миокарда.

Для различных фармакологических групп сердечно-сосудистых ЛС характерна своя специфика проявлений ПР. По данным В. Г. Кукеса (1993), лечение сердечными гликозидами ПР обуславливает интоксикацию у 26–29 % пролеченных, развиваются в случаях использования Строфантина, Изоланида, Ацедоксина, Дигоксина.

Причем прогрессирование сердечной недостаточности ведет к увеличению интоксикации гликозидами с 12 до 46 %. Клинически интоксикация проявляется сердечно-сосудистыми (92 %), диспептическими (37 %) и нервнопсихическими нарушениями (8,4 %). Среди сердечно-сосудистых расстройств чаще всего отмечаются экстрасистолия предсердий (12 %) и желудочков (73 %). У 11,6 % больных развилась пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, у 15,5 % — нарушение проводимости. Характерным для интоксикации гликозидами является падение суточного диуреза.

Обладая высоким раздражающим эффектом, сердечные гликозиды при их применении вызывают нарушение функции желудочно-кишечного тракта. Появляется потеря аппетита до развития анорексии, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гастралгия. По данным R. Fowler и сотр. (1970), при назначении детям сердечных гликозидов рвота возникает у 93 % больных. Гликозиды вызывают нарушение сна у 81 % больных, а при длительном применении препаратов наперстянки возможно развитие психозов или психических расстройств. Иногда эти препараты вызывают расстройство цветного зрения, а в тяжелых случаях — ретробульбарные параличи, поражение зрительного нерва, нарушение слуха, развитие невралгий тройничного, седалищного, локтевого нервов, люмбалгий.

Сердечные гликозиды оказывают токсическое действие на функцию почек — возможно развитие почечной недостаточности.

Наиболее частые нарушения при передозировке сердечных гликозидов развиваются со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, препараты наперстянки у 10 % больных вызывают чувство давящей боли в области сердца.

Под влиянием сердечных гликозидов нарушается электролитный обмен, к которому чувствительна в первую очередь сердечная мышца, причем развитие гипокалиемии и гиперкальциемии является основным моментом в возникновении расстройства сердечного ритма. Нарушения сердечного ритма проявляются в виде брадикардии, экстрасистолии, тахикардии синусовой, пароксизмальной, предсердной, желудочковой. Грозным осложнением дигиталисной терапии является фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу. При лечении сердечными гликозидами у 3 / 4 больных развивается брадикардия, более чем у половины — атриовентрикулярная блокада. Очень часто у детей регистрируется выпадение пульса (87 %).

Аллергические осложнения, вызываемые сердечными гликозидами, развиваются крайне редко и носят легкий характер. Возможно появление кожной сыпи — эритематозной, папулезной, уртикарной, развитие крапивницы и отека Квинке, зуда. У лиц с повышенной чувствительностью иногда развивается озноб, бледность кожи, похолодание конечностей.

Осложнения, вызываемые антиаритмическими средствами, могут иметь тяжелую клиническую картину. Чаще всего при передозировке препаратов или быстром внутривенном введении их развиваются опасные для жизни состояния: падение артериального давления вплоть до развития коллапса, потеря сознания, угнетение дыхания и его остановка, нарушение сердечного ритма и остановка сердца, развитие бронхоспазма, судорог по типу эпилептиформного припадка. У 25 % больных при внутривенном и пероральном применении новокаинамида наблюдается уширение комплекса QRS, кроме того, иногда он вызывает блокаду пучка Гиса. Умеренные дозы этого препарата вызывают подобный эффект лишь на 50 % и встречается он у 10–12 % пациентов.

При приеме антиаритмических средств выявляются нарушения нервно-психической функции. Появляется головная боль, головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, галлюцинации, депрессивные состояния, затемнение сознания, бред. Одновременно могут развиваться нарушения зрения и слуха, вплоть до полной их потери.

Аллергические поражения характеризуются появлением сыпи, зуда, подъемом температуры, развитием ангионевротического отека или крапивницы, возможно развитие системной красной волчанки при длительном или повторном применении препаратов, описано развитие пурпуры от приема хинидина. Осложнения, развивающиеся в ответ на введение коронаролитиков, чаще всего имеют аллергический, реже — токсический характер. Кожные поражения проявляются в виде зуда, сыпи, покраснения или бледности кожи, крапивницы, отека слизистых. Возможно развитие одышки, приступов удушья, бронхоспазма, отека Квинке.

Прием коронаролитиков вызывает иногда боли в области сердца, переходящие в стенокардию. Спазмолитические средства стимулируют иногда повышение внутричерепного и внутриглазного давления, вызывая при этом расстройство зрения. Описаны анафилактоидные реакции, развившиеся от приема дибазола.

Нервно-психические нарушения характеризуются появлением головокружения, головной боли, бессонницы, раздражительности. Поражения со стороны крови характеризуются развитием переходящей метгемоглобинемии, устраняющейся при отмене препарата.

ПР при медицинском применении β-адреноблокаторов разделяют на кардиальные (брадикардия, артериальная гипотензия, развитие атриовентрикулярных блокад) и экстракардиальные (головокружение, депрессия, ночные кошмары, бессонница, ухудшение памяти, утомляемость, гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная слабость, нарушение потенции.

К прямым ПР относятся усиление сердечной недостаточности, тяжелая брадикардия и гипотония, абдоминальные болевые кризы, а также тошнота и понос. Замедление сердцебиения и снижение ударного объема ведут к декомпенсации сердечной деятельности. У больных с синусовым ритмом под влиянием β-адреноблокаторов может развиться тяжелая брадикардия и атриовентрикулярная блокада. Усиление бронхоконстрикции у больных бронхитом и особенно у больных бронхиальной астмой. Прием препаратов может повлечь за собой приступ астмы.

У стационарных больных (268 пациентов) леченных β-адреноблокаторами, почти у 10 % отмечались ПР, в том числе 3,8 % в виде отека легких, полной блокады или стенокардии. В других исследованиях из 1500 наблюдаемых больных у 6,28 % развились летальные осложнения в результате применения препаратов и у 15 % осложнения, связанные с их отменой.

Помимо абдоминальных болевых кризов такой β-адреноблокатор, как Практолол вызывает перитонит, что впервые было отмечено в 1974 г. А. Marshall и соавт. (1977) описывают личные наблюдения перитонита, возникшего у 16 больных в результате приема Практолола в дозе 200–400 мг / день. В большинстве случаев больные получали β-адреноблокатор длительное время (2 года и более). До клиники перитонита у больных часто проявлялись такие медикаментозные реакции, как поражение кожи и глаз в виде сухости, изъязвление роговицы, часто в сочетании с кожными высыпаниями в 89 %.

β-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) относятся к числу бронхоконстрикторов, поэтому они противопоказаны больным бронхиальной астмой. В клинической практике встречаются больные ишемической болезнью сердца, которые длительное время успешно лечатся этой группой препаратов, однако часто после перенесенного вирусного заболевания их прием начинает провоцировать бронхоспазм. Другая распространенная группа препаратов, назначаемая у больных кардиологического профиля — ИАПФ. Они в достаточно высоком проценте случаев (более чем в 30 %) приводят к кашлю и более чем в 4 % вызывают обострение бронхиальной астмы. Необходимо отметить, что ингибиторы рецепторов ангиотензина не провоцируют возникновение кашля и обострения бронхиальной астмы [Чучалин А. Г., 2000].

Среди токсических ПР в большинстве своем развиваются в результате высокой токсичности сердечных гликозидов или антиаритмических ЛС, токсическое действие которых проявляется при передозировке ЛС или их кумуляции в организме больного. Токсичность препаратов проявляется даже при терапевтических дозах у лиц с поражением почек и гепато-билиарной системы.

В последние годы широкое применение в медицинской практике нашли диуретические препараты, многие из которых наряду с четко выраженным терапевтическим эффектом вызывают ПР, в том числе и опасные для жизни больного. При лечении диуретиками развиваются водно-электролитные, метаболические и токсические осложнения. В связи с увеличением диуреза препараты этой группы всегда способствуют усиленному выведению из организма натрия и хлора. Острая и хроническая гипонатриемии чаще всего развиваются у лиц, находящихся на длительном гипонатриевом режиме. Острая потеря натрия чаще всего развивается у больных с отеками на фоне сохраненной функции почек и характеризуется быстрым уменьшением отеков, похудением, тахикардией, гипотонией, адинамией, сонливостью. Для хронической потери натрия характерны астения, мышечные подергивания, тошнота и такие психические расстройства, как дезориентация, сомноленция. У больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью и циррозом печени назначение диуретиков может повлечь за собой развитие гипонатриемии разведения. Этот вид гипонатриемии носит в основном субклинический характер и лишь в тяжелых случаях проявляется судорогами, мышечными подергиваниями и потерей сознания.

Довольно опасным для жизни осложнением терапии диуретиками является гиперкалиемия. Хотя клинически геперкалиемия ярко не выражена, однако в силу способности к быстрому прогрессированию и трудности коррекции она приводит к остановке сердца в результате брадикардии с последующей фибрилляцией желудочков.

Рис. 6 Кардиоваскулярные ЛС топ-лидеры по частоте регистрируемых ПР в Украине (1996–2006)

Метаболические осложнения развиваются при терапии всеми видами диуретиков и проявляются гиперурикемией. Способствуют этому осложнению нарушение обмена, почечная недостаточность, ожирение в сочетании с гипокалорийной диетой, гипертоническая болезнь и диабет. К метаболическим осложнениям лечения диуретиками следует отнести развитие гипергликемии, особенно у лиц, страдающих диабетом.

Токсические осложнения при терапии диуретиками включают в себя реакции со стороны крови, желудочно-кишечного тракта, кожи, половых органов. Характер токсического действия во многом определяется видом диуретика. Так, тиазидовые диуретики чаще вызывают тромбоцитопению, сульфаниламидные диуретики — агранулоцитоз, салуретики — некротический панкреатит, фуросемид, этакриновая кислота и триамтерен — гепатит. У почечных больных ототоксический эффект оказывает этакриновая кислота; гинекомастии у мужчин и нарушение менструального цикла у женщин вызывает при длительном приеме Альдактон.

Реакции гиперчувствительности к этим ЛС отмечаются сравнительно редко, хотя бывают причиной поражения сердца; описаны случаи аллергического миокардита, развивающегося в ответ на применение пенициллина, фенилбутазона, метилдопы и др. Противоопухолевые антибиотики, например, доксорубицин, вызывают тяжелое поражение миокарда, течение которого сходно с наблюдающимся при дилатационой кардиомиопатии.

На основании накопленного в 1996–2006 гг. опыта сбора и анализа информации о ПР ЛС, кардиоваскулярные препараты можно рассматривать по числу регистрируемых случаев ПР (рис. 6). Средства, подавляющие аппетит (фенфлюрамин, фентермин, дексфенфлюрамин), могут вызывать клапанную дисфункцию. Риск развития этой нежелательной реакции повышается при приеме препаратов свыше 4 мес. или у больных страдающих ожирением.

Говоря о ПР ЛС связанных с влиянием на сердечно-сосудистую систему, следует особо отметить их способность оказывать негативное действие на миокард, приводящее к изменению интервала ОТ и вариабельность ритма сердца.

При нормальном состоянии сердечно-сосудистой системы промежуток времени между двумя последовательными сердечными сокращениями меняется от сокращения к сокращению. Эту изменчивость принято называть вариабельностью ритма сердца (ВРС). ВРС оценивается на основании расчетов результатов 5-минутной записи ЭКГ или суточного мониторирования ЭКГ. Изменение ритма сердца — универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие внешней среды. В основе ее лежит обеспечение баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой. Именно на этом основываются многочисленные методы анализа вариабельности ритма, приводящей к различным по своим клиническим проявлениям ПР, о чем будет идти речь в последующих разделах этой главы.

Подводя итоги, изложенному выше, необходимо подчеркнуть, что в настоящее время на основе доказательной медицины отработаны принципы рациональной фармакотерапии, поэтому лечащему врачу необходимо решить следующие задачи:

• Подобрать схему лечения, учитывая возрастные, половые, этнические и другие особенности пациента, беременность или заболевания, которые могут отразится на действенности проводимой терапии или ее ПР.
• Учесть возможность взаимодействия с другими ЛС, средствами народной медицины, а также компонентами пищи.
• Предупредить пациента о возможности развития ПР лекарственной терапии, принять решение о необходимости продолжения (отмены, коррекции) лечения при проявлении ПР.
• Объяснить пациенту необходимость выбора данной, а не альтернативной терапии, важность тщательного соблюдения врачебных рекомендаций, возможность или невозможность замены лекарственного препарата на аналогичный.

Перед врачом еще более сложная задача, когда отсутствуют заведомо доказанные эффективные схемы фармакотерапии или же не удалось поставить точный диагноз заболевания.

В любом случае, назначая лекарственную терапию и применяя соответствующие схемы лечения, врач должен руководствоваться двумя основными постулатами:

• необходимость достижения максимального положительного эффекта;
• избежание отрицательных последствий лекарственной терапии.

Следуя указанным выше принципам, можно рассчитывать на то, что применяемая фармакотерапия будет рациональной и покажет, наряду с другими лечебно-профилактическими мероприятиями, позитивное влияние на качество жизни пациента.

Все это требует активного сотрудничества со службой фармнадзора врачей, провизоров, фармацевтов, производителей лекарств и руководителей здравоохранения всех уровней.

Сердечный ритм является индикатором отклонений, возникающих вследствие гемодинамических, метаболических нарушений. Поэтому изменение сердечного ритма является наиболее ранним прогностическим признаком многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, нервной, дыхательной, эндокринной систем и т. д.

Уменьшение ВРС (т. н. «жесткий» сердечный ритм) сопровождается повышенным риском внезапной коронарной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что уменьшение ВРС — независимый предиктор смерти при хронической сердечной недостаточности. Сходные результаты описаны у больных с диабетической нейропатией, бронхо-легочными заболеваниями и т. д.

В настоящее время показано, что различные ЛС по-разному влияют на ВРС: одни увеличивают, другие — уменьшают. Увеличение ВРС, особенно у больных с ИБС, следует рассматривать как благоприятный побочный эффект лекарственной терапии, снижающий риск внезапной коронарной смерти. Между тем уменьшение ВРС является нежелательной реакцией даже у лиц, не имеющих в анамнезе ИБС, т. к. при этом повышается риск внезапной коронарной смерти.

β-адреномиметики уменьшают ВРС за счет модуляции влияний симпатической нервной системы. Показано снижение ВРС при воздействии сальбутамола.

β-адреноблокаторы нормализуют вегетативную регуляцию ритма сердца. Применение β-адреноблокаторов у больных ИБС приводит к значительному увеличению ВРС за счет увеличения влияния парасимпатической нервной системы, предупреждает усиление симпатических влияний в ранние утренние часы. Действие липофильных (метопролол) β-адреноблокаторов на ВРС более выражено, чем гидрофильных (атенолол).

Ингибиторы АПФ улучшают параметры ВРС, а следовательно, улучшают прогноз по отношению к риску внезапной смерти и угрожающих жизни аритмий у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Так, при применении Эналаприла показано повышение парасимпатического и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы.

Таким образом, исходя из вышеизложенных данных, представляется целесообразным применение ЛС, увеличивающих ВРС, для улучшения прогноза течения сердечно-сосудистых заболеваний с целью коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма. В первую очередь это касается β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. 

Вместе с тем, представленные данные свидетельствуют о том, что использование в практической кардиологии огромного арсенала ЛС различных фармакологических и фармакотерапевтических групп в разных клинических ситуациях, требует внимания к вопросам безопасности при медицинском применении как препаратов, включенных в общепринятые современные стандарты лечения, так и к более редко применяемым, однако приводящим к различным по своим клиническим проявлениям ПР. Об этом будет идти речь в последующих разделах этой главы.