|
Применение гиполипидемических препаратов из группы статинов для лечения атеросклерозаЛ. В. Деримедведь, Е. Л. Халеева, С. А. Тихонова, Национальный фармацевтический университет, Институт повышения квалификации специалистов фармации Рост сердечно-сосудистой заболеваемости наблюдается во всех промышленно развитых странах. Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и атеросклероз остаются основными причинами смертности и инвалидности населения. Атеросклероз — хроническое заболевание, характеризующееся системным поражением артерий эластического типа, в интеме которых происходит отложение холестерина и его эфиров, играющих основную роль в образовании ядра атеросклеротических бляшек. Заболевание тесно связано с возрастными и обменными нарушениями в организме. Холестерин присутствует в клетках всех тканей. В нервной ткани холестерин содержится в свободном виде, в других — в виде эфиров с высшими жирными кислотами. Наибольшее количество холестерина содержится в мозге, печени, почках, надпочечниках. На долю холестерина, получаемого с пищей, приходится около 30%. Из пищевых продуктов холестерина больше всего в жирах и желтке яиц. Основное количество синтезируется организмом в печени из уксусной кислоты через стадию мевалоновой кислоты. Холестерин оказывает влияние на транспорт ионов и метаболитов через биологические мембраны и активность ферментов и рецепторов клеточных мембран. Кроме того, холестерин необходим для синтеза стероидных гормонов (половых и кортикостероидов), провитамина Д3, желчных кислот. У ряда животных постоянный уровень холестерина регулируется по принципу обратной связи — при поступлении избытка его биосинтез в клетках ингибируется. У человека этот механизм отсутствует, поэтому содержание холестерина может значительно возрастать, особенно с приемом жирной пищи. В организме триглицериды, фосфолипиды, холестерин образуют с белками (аполипопротеинами) комплексные соединения — липопротеиды. Связь между ними осуществляется посредством гидрофобных и электростатических взаимодействий. Нековалентная связь в липопротеидах между белками и липидами обусловливает возможность свободного обмена липидов и модуляцию свойств липопротеидов в организме. Липопротеиды классифицируются по их плотности. Чем выше содержание в них липидов, тем ниже плотность. Различают липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), или про-β-ЛП, низкой плотности (ЛПНП), или β-ЛП, и высокой плотности (ЛПВП), или α-ЛП. Каждая группа липопротеидов очень неоднородна по величине частиц и содержанию белка [1].
Таблица 1. Содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности и триглицеридов у здорового человека
ЛПОНП и ЛПНП относятся к атерогенным липопротеидам. Они транспортируют холестерин и триглицериды в органы и ткани и при определенных условиях способствуют развитию атеросклероза [1]. Высвобождение холестерина происходит в результате взаимодействия ЛПНП с ЛПНП-рецепторами клеточных мембран. Захват ЛПНП при участии ЛПНП-рецепторов типичен для клеток паренхиматозного и соединительно-тканного типа. Путем рецептор-опосредуемого захвата у здорового человека за сутки из плазмы крови удаляется около 1 г холестерина ЛПНП, что обеспечивает поддержание уровня холестерина и ЛПНП в крови в пределах нормы. Клетка имеет двойную надежную регуляцию клеточного холестеринового гомеостаза. Освободившийся холестерин подавляет синтез собственного холестерина в клетке путем ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента биосинтеза холестерина и угнетения синтеза и активности мембранных ЛПНП-рецепторов, что уменьшает связывание и захват новых частиц ЛПНП клеткой. ЛПВП относятся к неатерогенным липопротеидам. Циркулирующие в крови ЛПВП образуются при участии липопротеидов, богатых триглицеридами, в процессе их катаболизма. В отличие от ЛПНП, ЛПВП оказывают антитерогенное действие. Они способны акцептировать холестерин с клеточных мембран и переносить его в печень для окисления в желчные кислоты [1]. Нарушение липидного обмена, способствующее развитию атеросклероза, выражается в увеличении биосинтеза холестерина в клетках печени, уменьшении числа ЛПНП-рецепторов и cнижении их активности, что значительно снижает катаболизм ЛПНП, продлевает время их циркуляции в крови и способствует образованию модифицированных ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью. Модифицированные ЛПНП проникают в артериальную стенку путем пиноцитоза. Многие виды модифицированных липопротеидов взаимодействуют с рецепторами макрофагов, которые затем при участии цитокинов мигрируют в интиму сосудистой стенки, где подвергаются пролиферации и трансформируются в пенистые клетки, после гибели которых эфиры холестерина и кристаллы моногидрата холестерина накапливаются в интиме. Кроме того, уменьшается количество неатерогенных ЛПВП. Высокое содержание ЛПНП и уменьшение ЛПВП в плазме крови является важным фактором возникновения атеросклероза [4, 6]. В настоящее время придерживаются классификации типов гиперлипопротеинемий, разработанной D. Fredrickson и одобренной экспертами ВОЗ (табл. 2).
Таблица 2. Классификация гиперлипопротеинемий по данным ВОЗ
С точки зрения развития атеросклероза наибольшее значение имеют IIа, IIб, III и IV типы липопротеинемий. IIа характеризуется значительным повышением содержания в крови ЛПНП, содержащих много холестерина; IIб — значительным повышением содержания в крови ЛПОНП и ЛПНП; III — повышенным содержанием модифицированных ЛПНП; IV — повышенным содержанием ЛПОНП, отчетливым увеличением содержания триглицеридов. Достоинством данной классификации является то, что она показала связь нарушений обмена липопротеидов с развитием атеросклероза, благодаря чему не утратила своего значения и в настоящее время [1]. В патогенезе атеросклероза большое значение имеет функциональное состояние эндотелия сосудов. Эндотелий представляет монослой клеток вытянутой формы, гетерогенных по размеру, тесно связанных между собой. Эндотелию принадлежит ведущая роль в поддержании тонуса и структуры сосудов. Эндотелиальные клетки продуцируют фактор, расслабляющий гладкую мускулатуру сосудов — это короткоживущее вещество, идентифицированное с окисью азота (NO). NO с простациклином угнетает агрегацию тромбоцитов, ослабляет взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами, способствует растворению тромбоцитарных агрегатов. NO задерживает перекисную модификацию ЛПНП. Все перечисленные эффекты снижают вероятность артериальных вазопатических реакций и тромбозов. Эндотелий участвует в катаболизме ЛПНП после их захвата при участии рецепторов — ЛПНП, на мембранах эндотелия происходит расщепление триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП ферментом липопротеидлипазой, тесно связанной с мембраной клеток [1, 4]. Эндотелий влияет на сосудистый фибринолитический баланс, ингибирует продукцию супероксидных радикалов, уменьшает агрегацию тромбоцитов, оказывает ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток и образование коллагенового матриса [7]. Дисфункция эндотелия сопровождается высвобождением вазоконстриктивных субстанций, свободных радикалов, факторов, угнетающих эндогенный фибринолиз и усиливающих агрегацию тромбоцитов, пролиферативную и миграционную активность макрофагов и гладкомышечных клеток сосудов, что способствует тромбозу, воспалению, отложению в сосудистой стенке холестерина и его эфиров с последующим образованием атеросклеротических бляшек. Атеросклеротический процесс в настоящее время рассматривается как хроническое вялотекущее воспаление. Об этом свидетельствует образование молекул адгезии, прилипание лейкоцитов к поверхности эндотемия, секреторная активность и пролифирация макрофагов в артериальной бляшке, миграция и пролифирация гладкомышечных клеток [4]. Одним из наиболее применяемых антиатеросклеротических средств являются статины. В клинической практике их использование позволило эффективно воздействовать на уровень общего холестерина и атерогенных липопротеидов плазмы крови — главные факторы риска развития атеросклероза. Статины представляют собой гетерогенную группу. Одни из них являются производными грибов (ловастатин, правастатин и сильвастатин) и поэтому относятся к полусинтетическим, другие — чисто синтетическими соединениями (флувастатин, аторвастатин, церовастатин). Несмотря на различия в химическом строении, все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект. Механизм действия статинов, главным образом, связан с угнетением синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил — коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и увеличением числа и активности печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Это приводит к уменьшению в плазме концентрации холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Одновременно повышается уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [3, 6]. Влияние статинов не ограничивается действием на липидный обмен. Эффекты статинов многоплановы. Они оказывают прямое действие на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферяции макрофагов в атеросклеротической бляшке, уменьшение продукции провоспалительных цитокинов, оказывающих блокирующее действие на миграцию и пролифирацию гладкомышечных клеток, снижение уровня С-реактивного белка, не коррелировавшего с изменениями в липидном спектре [8, 10]. Статины позитивно влияют на эндотелиальную дисфункцию (увеличивают продукцию NO клетками эндотелия, повышая стабильность эндотелиального фермента, отвечающего за синтез оксида азота — эндотелиальной — NO-синтазы), смещают фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в направлении повышенной фибринолитической активности. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин представляют собой пролекарства, из которых в организме в процессе гидролиза образуются активные формы, оказывающие гиполипидемическое действие. Симвастатин и ловастатин — неактивные лактоны, активируются в печени после превращения в оксикислоты. Аторвастатин биотрансформируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМК-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Благодаря наличию активных метаболитов его ингибирующая активность сохраняется около 20–30 часов. Правастатин и флувастатин являются активными субстанциями. Статины хорошо всасываются. Максимальная концентрация в плазме крови определяется в интервале между первым и вторым часом. Статины и их активные метаболиты связываются с белками плазмы. Большая часть принятой дозы большинства статинов выделяется с желчью. Средний период полувыделения у отдельных статинов колеблется от 1,5 до 14 часов (табл. 3).
Таблица 3. Фармакокинетика статинов
Таблица 4. Эффективность и соотношение стоимость/эффективность при применении статинов (CURVES, 2000)
*За 1 принята стоимость снижения холестерина ЛПНП на 1% в случае использования аторвастатина в дозе 10 мг в сутки.
Несмотря на то, что статины обладают общим свойством — способностью ингибировать ГМГ-КоА-редуктазу в печени, каждый их них имеет свои особенности. Так, правастатин оказывает менее выраженное противовоспалительное действие по сравнению с другими статинами. Аторвастатин из всех статинов наиболее длительно циркулирует в крови, медленно выводится почками и в эквивалентных весовых дозах оказывает наиболее выраженное холестерин- и триглицеринснижающее действие, чем ловастатин, симвастатин и правастатин. Церовастатин проявляет холестеринснижающий эффект в крайне низких дозах (0,2–0,3 мг/сутки). Интересным является исследование CURVES, в котором проведен фармакоэкономический анализ лечения больных статиками при длительном применении. Наилучшие результаты по отношению стоимости/эффективности были достигнуты в случаях применения 10 мг аторвастатина. В дозе 20 мг этот препарат снижает холестерин ЛПНП на 46%, что достоверно превосходит все дозировки других препаратов за исключением ловастатина в дозе 80 мг [9]. Дозирование статинов осуществляется индивидуально с учетом исходного уровня ЛПНП и вида гиперлипидемии [3, 6]. При необходимости дозу повышают с интервалом 4 недели до достижения максимальной дозы. Статины принимают в 1 прием — вечером. Статины эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот (холестирамином, колестиролом), которые связывают в тонком кишечнике холестерин, триглицериды, желчные кислоты, тем самым уменьшая попадание в организм экзогенного холестерина, что способствует усилению метаболизма эндогенного холестерина и синтеза желчных кислот, или в комбинации с пробуколом, который угнетает ранние стадии синтеза холестерина, уменьшает всасывание холестерина, поступающего вместе с пищей, активирует катаболизм ЛПНП, усиливает выведение желчных кислот.
Таблица 5. Рекомендуемые дозы статинов
Таблица 6. Антиатерогенные препараты из группы статинов, зарегистрированные в Украине
Противопоказания к применению статинов: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, кормление грудью. Если уровни сывороточных трансаминаз в три и более раз превышают верхнюю границу нормы, то терапию статинами следует отменить. Статины могут вызывать повышение активности мышечного фермента креатинфосфокиназы, что в редких случаях (0,1%) может вызвать развитие миопатии. Симптомами миопатии являются: значительное (более, чем в 10 раз выше нормальных величин) повышение содержания креатинфосфокиназы в крови, а также миалгия, ригидность мышц и мышечная слабость. В наиболее тяжелых случаях может развиться рабдомиолиз (распад мышечной ткани), что может привести к острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобулинурией. При развитии миопатии препарат нужно отменить. Риск развития миопатии возрастает при одновременном применении статинов и препаратов (циклоспарин, кетоконазол, макролиды), ингибирующих фермент цитохром Р4503А4, принимающий участие в метаболизме статинов, что снижает скорость элиминации статинов и способствует повышению уровня статинов в крови. Повышается вероятность развития миопатии и при совместном применении статинов с гемфиброзилом, фенофибратом, ципрофибратом, а также с никотиновой кислотой в больших дозах (более 1 г/сутки), так как эти препараты могут вызывать развитие миопатии в условиях монотерапии. Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что требует соответствующего наблюдения. Симвастатин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, что увеличивает риск кровотечений. Не выявлено клинически значимых взаимодействий при применении статинов с диуретиками, антигипертензивными средствами (ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов) и органическими нитратами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статиков и иммунодепрессантов. Включение препаратов группы статинов в патогенетическую терапию атеросклероза повысит эффективность лечения этой патологии, что снизит риск развития инфаркта миокарда и уменьшит риск подвергнуться операции по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование), уменьшит необходимость госпитализации в связи с приступами стенокардии. Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|