Проблемы терапии внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях

И. Г. Березняков, А. А. Кондратенко, от имени участников исследования СЭЛВП-1 Харьковская медицинская академия последипломного образования

В соответствии с современными представлениями, пневмония — это острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [1].

Различают внебольничную, внутрибольничную (госпитальную, нозокомиальную), аспирационную пневмонии, а также пневмонии у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета. Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП). Как и при других инфекционных болезнях, основой лечения пневмоний является применение антибиотиков. В идеале антибактериальные препараты должны назначаться целенаправленно, то есть быть активными в отношении известного возбудителя заболевания. К сожалению, в реальной клинической практике это удается редко. Предсказать возбудителя (возбудителей) пневмонии у подавляющего большинства пациентов при первом обращении за медицинской помощью невозможно — в связи с отсутствием патогномоничных клинических и/или лабораторных признаков, отсутствием (ненадежностью, недоступностью и т. д.) методов экспресс-диагностики, продолжительностью классических бактериологических исследований и др. Поэтому антибактериальная терапия (АБТ) почти всегда проводится эмпирически.

В данной статье обсуждаются (1) оценка тяжести ВП и выбор места лечения пациента и (2) антибактериальная терапия (АБТ) больных ВП в амбулаторных условиях.

Оценка тяжести ВП и выбор места лечения пациента

В развитых странах мира расходы, связанные с госпитализацией пациента с ВП, существенно превосходят затраты на необходимые для его лечения медикаменты. Отсюда вытекает стремление лечить таких больных амбулаторно — при условии эффективности, безопасности и осуществимости такой терапии. За прошедшее десятилетие было разработано несколько критериев, позволяющих идентифицировать риск смерти у больных с ВП и потребность в госпитализации в отделения общего профиля или отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Самыми известными среди них являются индекс тяжести пневмонии (PSI), правила Американского (ATS) и Британского торакального общества (BTS), а также критерии CURB.

Индекс тяжести пневмонии (PSI) изначально предназначался для идентификации пациентов с низким риском смертности, которые могут без опасений лечиться дома. Хотя этот индекс можно использовать для предсказания вероятности смерти у больных различных групп риска, он не позволяет дать индивидуальное предсказание. Недостатком индекса является трудоемкость его подсчета и невозможность проведения во многих лечебно-профилактических учреждениях ряда исследований, необходимых для его определения (например, pH и газов крови).

Правила ATS разрабатывались для идентификации пациентов, которых следует лечить в ОРИТ, а правила BTS —для предсказания риска смертности у отдельных госпитализированных больных [2, 3].

Для практического использования наиболее удобными представляются критерии CURB. Данная аббревиатура расшифровывается так: Confusion (нарушение сознания), Urea ([азот] мочевины > 7 ммоль/л), Respiratory rate (число дыхательных движений > 30/мин.), Blood pressure (снижение систолического артериального давления < 90 мм рт. ст. или диастолического давления ≤ 60 мм рт. ст.). Предсказательная точность критериев CURB сопоставима с таковой PSI в отношении тяжести пневмонии и смертности от этого заболевания. Критерии CURB могут использоваться как альтернатива PSI для идентификации больных группы низкого риска [2].

В 2003 г. авторы международного исследования по оценке тяжести ВП предложили модифицированную 6-балльную шкалу (от 0 до 5 баллов), получившую название CURB-65. К разработанным ранее критериям CURB был добавлен еще один: возраст > 65 лет. Больному присваивают 1 балл при наличии каждого из вышеперечисленных состояний, после баллы суммируются. Если сумма равна или превышает 3 балла, больной относится к группе высокого риска смерти и его следует лечить как пациента с тяжелой ВП в стационаре. У больных с 2 баллами по шкале CURB-65 риск смерти также несколько повышен. Их можно госпитализировать на краткий срок либо лечить в амбулаторных условиях под контролем врача стационара. Если сумма баллов равна 0 или 1, риск смерти от ВП низкий и больные могут лечиться дома [4].

В условиях поликлиники предлагается использовать шкалу CRB-65 (вариант описанной выше шкалы, за исключением определения плазменной концентрации мочевины) [5]. Критерии интерпретации суммы баллов — те же, что и для шкалы CURB-65.

По нашему мнению, внедрение в клиническую практику шкал CURB-65/CRB-65 позволит упростить оценку тяжести заболевания и облегчит принятие решения о месте лечения пациента.

Антибактериальная терапия больных с ВП в амбулаторных условиях

В соответствии с инструкцией, введенной в действие приказом Министерства здравоохранения Украины № 499 от 28.10.2003 г., в домашних условиях могут лечиться пациенты, которые были отнесены к первым двум группам. В I группу входят больные с нетяжелым течением ВП, у которых отсутствуют сопутствующие заболевания и другие «модифицирующие» факторы. Под последними понимают обстоятельства, повышающие риск инфицирования отдельными возбудителями. Например, для Streptococcus pneumoniae таковыми могут быть возраст старше 65 лет, терапия β-лактамами на протяжении последних 3 месяцев, хронический алкоголизм, иммунодефицитные заболевания/состояния (в том числе лечение системными глюкокортикостероидами), разнообразные сопутствующие заболевания внутренних органов. Для Pseudomonas aeruginosa перечень «модифицирующих» факторов изменяется. Риск инфицирования этим микроорганизмом существенно возрастает при наличии «структурных» заболеваний легких (например, бронхоэктазов, муковисцидоза), длительном лечении системными глюкокортикостероидами (прием преднизолона в дозе 10 мг/сут. и выше), терапии антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней на протяжении последнего месяца, истощении.

Во II группу также относят больных с нетяжелым течением ВП, но имеющих сопутствующие заболевания (хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), почечная и сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, опухоли, сахарный диабет, хронические заболевания печени разной этиологии, психические нарушения, хронический алкоголизм) и/или другие «модифицирующие» факторы. В то же время признается, что примерно у 20% пациентов этой группы может возникнуть необходимость в госпитализации вследствие неэффективности амбулаторного лечения и/или обострения/декомпенсации сопутствующих заболеваний [1].

Разделение пациентов с нетяжелым течением ВП на 2 группы обусловлено различиями в перечне вероятных возбудителей болезни и их чувствительности к антибиотикам. В соответствии с этими обстоятельствами разработаны стандарты эмпирической АБТ (табл. 1).

Таблица 1. Антибактериальная терапия больных с ВП в амбулаторных условиях

* Парентеральное введение цефтриаксона назначают в случае невозможности перорального приема других препаратов.

В том же 2003 г., когда в нашей стране была введена в действие новая инструкция по диагностике и лечению ВП, подобные рекомендации были приняты и в других странах. Любопытно, что предложения по АБТ ВП в Украине во многом совпадают с французскими рекомендациями (схемы 1, 2 [6]) и существенно отличаются от предложений Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) [7] (табл. 2).

Схема 1. Стартовая АБТ нетяжелых ВП во Франции. Комментарии к схеме 1. Не рекомендуется парентеральное применение β-лактамов или комбинации аминопенициллинов с ингибиторами β-лактамаз. Также не рекомендуется использование тетрациклинов (в связи с ростом резистентности S. pneumoniae), ко-тримоксазола и цефалоспоринов (ЦС) I поколения (неактивны в отношении атипичных микроорганизмов). ЦС II и III поколений неактивны в отношении резистентных к пенициллину S. pneumoniae. Не оправдано назначение комбинированной стартовой АБТ (с целью расширения спектра активности). Антибиотики назначаются неотложно. Длительность терапии 7–14 дней. У больных с факторами риска клинической неудачи антибиотик для стартовой АБТ определяется индивидуально. Это может быть как амоксициллин (3 г/сут.), так и амоксициллин/клавуланат, ЦС II и III поколения, респираторный фторхинолон.

Схема 2. Последующее лечение больных с нетяжелыми ВП во Франции * амоксициллин « макролид; редко: амоксициллин + макролид, либо телитромицин, либо респираторный фторхинолон

Таблица 2. Рекомендации IDSA по амбулаторной терапии больных с ВП с обычным уровнем иммунитета

Примечания:
* эритромицин, азитромицин, кларитромицин
** пациент получал АБТ по поводу любой инфекции в течение последних 3-х мес, за исключением текущего эпизода инфекции. Недавняя АБТ — фактор риска инфицирования лекарственноустойчивыми S. pneumoniae и, возможно, грамотрицательными палочками. Если больной недавно получал фторхинолоны, назначают антибиотики других классов, и наоборот.
*** моксифлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин и гемифлоксацин (назначается только внутрь; единственный фторхинолон, одобренный для терапии множественноустойчивых S. pneumoniae)
& азитромицин, кларитромицин
&& 1 г внутрь 3 раза в сутки
&&& 2000/125 мг внутрь 2 раза в сутки
# амоксициллин или амоксициллин/клавуланат в высокой дозе, цефподоксим, цефпрозил или цефуроксим

Клиническая эффективность конкретного антибиотика зависит не только от чувствительности к нему возбудителя заболевания, но и от фармакокинетических параметров (например, способности препарата проникать в очаг инфекции известной локализации и накапливаться там), состояния собственных защитных сил макроорганизма и других факторов [8]. Эффективность и безопасность того или иного режима терапии проверяется в ходе клинических исследований. Назрела необходимость в проведении отечественных исследований по оценке рекомендаций по амбулаторной АБТ ВП, поскольку существуют определенные препятствия к внедрению их в клиническую практику. Так, по сложившейся еще в советские годы традиции выявление у больного пневмонии предполагало его обязательную госпитализацию. Эта традиция до сих пор сохраняет свою живучесть, а в ряде случаев — поддерживается и административным ресурсом. Еще одна проблема — распространенное недоверие к «таблеткам» (то есть к препаратам для приема внутрь) и преувеличение достоинств медикаментов, предназначенных для парентерального использования. Наконец, самыми доступными для населения страны остаются антибиотики отечественного производства, эффективность которых в зарубежных исследованиях не изучалась. В связи с изложенным в нескольких амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Харькова в настоящее время проводится Сравнительное исследование Эффективности Лечения Внебольничных Пневмоний (СЭЛВП-1) отечественными амоксициллином и азитромицином. Список участников исследования приведен в приложении.

Характеристика исследования СЭЛВП-1

В соответствии с протоколом, в исследование включали больных с нетяжелой ВП, относящихся к I группе, — без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих факторов». Диагноз ВП верифицировали по (1) наличию очаговой инфильтрации легочной ткани на рентгенограммах и (2) не менее 2-х из нижеследующих признаков:

• острое начало заболевания с температурой тела >38°C;
• кашель с выделением мокроты;
• притупление звука/тупость при перкуссии;
• ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание;
• фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
• лейкоцитоз (> 10·109/л) или палочкоядерный сдвиг (> 10%).

Критерии исключения из исследования:

• возраст < 18 или > 60 лет;
• самостоятельный прием антибиотиков до обращения за медицинской помощью;
• наличие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хронический гепатит или цирроз печени, нарушения кишечного всасывания, сахарный диабет, опухоли любой локализации, цереброваскулярные заболевания; психические заболевания, алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные состояния (включая терапию глюкокортикоидами);
• лечение β-лактамными антибиотиками на протяжении последних 3-х месяцев;
• несогласие больного: с лечением дома; с лечением пероральными антибиотиками;
• наличие показаний для госпитализации: нарушения сознания, предполагаемая макроаспирация, одышка > 30 дыханий/мин., гипотензия: систолическое АД < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД < 60 мм рт. ст., внелегочные «отсевы» инфекции (абсцесс мозга и др.), поражение двух и более долей легких, массивный плевральный выпот, деструкция легочной ткани/абсцедирование, лейкопения (< 4·109/л) или лейкоцитоз (> 20·109/л), анемия (гемоглобин < 90 г/л);
• социальные показания (невозможность ухода за больным в домашних условиях).

Всего рандомизировано (методом конвертов) 55 больных. 30 пациентов получали амоксициллин (Амоксил-КМП, ОАО «Киевмедпрепарат») внутрь по 500 мг 3 раза в день на протяжении 7–10 дней, 25 больных получали азитромицин (Азимед-КМП, ОАО «Киевмедпрепарат») внутрь по 500 мг 1 раз в день на протяжении 3-х дней или 500 мг 1-кратно в  1-й день и по 250 мг 1 раз в день со 2-го по 5-й дни лечения. Длительность терапии амоксициллином, выбор одного из двух режимов лечения азитромицином и назначение других медикаментов («не-антибиотиков»: отхаркивающие, нестероидные противовоспалительные средства и т.д.) оставляли на усмотрение лечащего врача. Одновременный прием другого антибиотика (вместе с исследуемым) не допускался.

Предварительная оценка эффективности производилась через 48–72 ч от начала терапии. В случаях снижения температуры тела ниже 37,5°С или на ≥1°С по сравнению с исходной, уменьшения симптомов интоксикации и улучшения самочувствия пациента динамика заболевания расценивалась как позитивная. При недостаточном снижении температуры тела дальнейшая тактика лечения (госпитализация; изменение режима АБТ или продолжение прежней АБТ) оставлялось на усмотрение лечащего врача. Повторная оценка перечисленных выше симптомов и признаков производилась через 7 ± 1 сут. от начала лечения, завершающая — через 12 ± 2 сут.

При анализе индивидуальных карт пациентов из исследования исключено 8 (14,5%) больных из-за различных нарушений протокола. Таким образом, в окончательный анализ включено 47 пациентов, из которых 27 принимали амоксициллин, 20 — азитромицин.

Результаты и обсуждение

У всех больных, включенных в исследование, имела место очаговая инфильтрация легочной ткани. Повторное рентгенологическое исследование органов грудной клетки по завершении лечения произведено у 21 из 27 больных, получавших амоксициллин, и у 12 из 20 пациентов, получавших азитромицин. Инфильтрация легочной ткани через 12 ± 2 сут. рассосалась у всех обследованных, за исключением 1 больного, получавшего амоксициллин, и 1 пациента, получавшего азитромицин.

Побочные эффекты лекарственной терапии, потребовавшие замены первоначального антибиотика, выявлены у 1 пациента в группе амоксициллина (на 7-й день лечения развились тошнота и диарея).

Для оценки эффективности лечения были разработаны следующие критерии. Если через 12 ± 2 сут. от начала терапии инфильтрация легочной ткани рассосалась, а клиническая симптоматика отсутствовала, результаты лечения расценивались как «отличные». В случаях клинического выздоровления, не подтвержденных контрольным рентгенологическим исследованием органов грудной клетки, результаты лечения трактовались как «хорошие». Сохранение инфильтрации на рентгенограммах у больных, у которых пневмония клинически разрешилась, либо клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у лиц, у которых инфильтрация легочной ткани рассосалась, свидетельствовало об «удовлетворительных» результатах лечения. Самостоятельное прекращение приема исследуемого препарата или сохранение клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у больных, которым не производилось повторное рентгенологическое исследование, трактовались как случаи, которые «невозможно оценить». Клинические неудачи и случаи сохранения как инфильтрации на рентгенограммах, так и клинических симптомов или отклонений в лабораторных показателях расценивались как «неудовлетворительные» результаты терапии. Под «клиническими неудачами» понимали (1) госпитализацию пациента в связи с неэффективностью первоначальной АБТ/клиническим ухудшением; (2) изменение АБТ во время лечения вне зависимости от причины (например, отмену исследуемого антибиотика в связи с появлением побочных эффектов) и (3) смерть пациента [9, с изменениями]. Всего зарегистрировано 2 случая клинических неудач (4,3% от числа включенных в исследование больных): одному пациенту (2,1%) после проведенного курса лечения амоксициллином назначен другой антибиотик из-за сохраняющейся клинической симптоматики, 1 больной переведен с амоксициллина на мидекамицин из-за появления побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. По данным анализа 16 проспективных рандомизированных клинических исследований АБТ ВП у взрослых (проведены в период с 01.1990 г. по 31.01.1997 г., всего 3048 больных, критерии исключения: известная иммуносупрессия и прием антибиотиков до включения в исследование), частота клинических неудач колебалась от 0 до 34% (в среднем 16%), причем смерть пациентов была зарегистрирована только в 0,5% случаев [9].

В 2 случаях (больные получали азитромицин) результаты лечения «невозможно оценить». 1 пациент был госпитализирован на 4-е сутки заболевания после завершения курса лечения азитромицином из-за отказа от дальнейшего амбулаторного лечения — несмотря на положительную динамику клинической симптоматики. Еще 1-му больному после завершения 3-дневной терапии азитромицином был назначен другой антибиотик (амоксициллин) — несмотря на снижение температуры тела на 2°С и значительное улучшение клинического состояния. Мотивы данного решения выяснить не удалось.

В целом, «отличные» результаты терапии зарегистрированы у 11 (40,7%) больных, получавших амоксициллин, и у 6 (30%) пациентов, получавших азитромицин; «хорошие» — соответственно у 5 (18,5%) и 4 (20%), «удовлетворительные» — у 9 (33,3%) и 8 (40%), «невозможно оценить» — у 2 в группе азитромицина, «неудовлетворительные» — у 2 больных в группе амоксициллина.

Заключение и выводы

1. Антибиотиками выбора для амбулаторной терапии больных с нетяжелой ВП, не имеющих сопутствующих заболеваний, являются амоксициллин и макролиды. Позитивные результаты лечения через 12 ± 2 дня от начала приема антибиотиков зарегистрированы у 92,5% больных, получавших амоксициллин, и 90% пациентов, получавших азитромицин. Подтверждена высокая клиническая эффективность пероральных антибиотиков отечественного производства — амоксила-КМП и азимеда-КМП (ОАО «Киевмедпрепарат»).
2. Необходимо организовать и провести отечественные исследования, посвященные изучению распространенности и выраженности резистентности основных возбудителей ВП, эффективности амбулаторного лечения пациентов с ВП антибиотиками для приема внутрь, а также определению доли больных среди всех пациентов с ВП, которые могут и хотят лечиться дома. Полученные результаты помогут переоценить предлагаемые режимы терапии и внести необходимые коррективы.

Литература

1. Інструкція про негоспітальну пневмонію у дорослих: етіологія, патогенез, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджена наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499.
2. Ewig S., de Roux A., Bauer T., Garcia E., Mensa J., Niederman M., et al. Validation of predictive rules and indices of severity for community acquired pneumonia. Thorax 2004; 59: 421–7.
3. Woodhead M. Predicting death from pneumonia. Thorax 1996; 51: 970–1.
4. Lim W. S., van der Eerden M. M., Laing R., et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 377–82.
5. Macfarlane J. T., Boldy D.2004 update of BTS pneumonia guidelines: what’s new? Thorax 2004; 59: 364–366.
6. Agence franзaise de sйcuritй sanitaire des produits de santй. Systemic antibiotic treatment in upper and lower respiratory tract infections: official French guidelines. Clin. Microbiol. Infect. 2003; 9: 1162–78.
7. Mandell L. A., Bartlett J. G., Dowell S. F., File T. M. Jr., Musher D. M., Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin. Inf. Dis. 2003; 37: 1405–33.
8. Towner K. J. The problem of resistance. In: Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. Oxford, New York: Oxford University Press; 2001. p. 137–144.
9. Genne D., Kaiser L., Kinge T. N., Lew D.Community-acquired pneumonia: causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials. Clin. Microbiol. Infect. 2003; 9: 949–54.

Приложение

Участники исследования СЭВП-1:

1. Андрейченко И. И. (Дорожная клиническая больница ст. Харьков)
2. Головко Е. Д. (Областная студенческая больница № 20, г. Харьков)
3. Демченко Н. Ф. (поликлиника совхоза «Украинка», Харьковский р-н, Харьковская обл.)
4. Дерке Т. И. (Оздоровительный комплекс Харьковского государственного авиационно-промышленного предприятия)
5. Дудник Т. М. (поликлиника № 5, г. Харьков)
6. Карамышева С. А. (поликлиника № 18, г. Харьков)
7. Круглов А. Д. (Лечебно консультативный центр «Сана», г. Харьков)
8. Мещерякова И. А. (Дорожная клиническая больница ст. Харьков)
9. Морозова И. Т. (поликлиника № 9, г. Харьков)
10. Мостовая И. А. (Оздоровительный комплекс Харьковского государственного авиационно-промышленного предприятия)
11. Нагорная Е. Н. (поликлиника № 11, г. Харьков)
12. Падалка Е. Я. (Узловая больница ст. Харьков)
13. Панова Н. Г. (поликлиника № 18, г. Харьков)
14. Пожар В. И. (кафедра терапии, Харьковская медицинская академия последипломного образования)
15. Станиславская В. И. (поликлиника № 18, г. Харьков)
16. Стеценко Т. В. (Лечебно консультативный центр «Сана», г. Харьков)
17. Стрекалова В. В. (поликлиника № 3, г. Харьков)
18. Титова Т. А. (кафедра терапии, Харьковская медицинская академия последипломного образования)
19. Юрченко М. В. (поликлиника № 18, г. Харьков)
20. Ярыгина В. А. (Городская клиническая больница скорой и неотложной медицинской помощи им. проф. Мещерякова, г. Харьков)