Клиническая микробиология и антибактериальная терапия: проблемы и решения

Антибактериальная терапия является важнейшим компонентом современной клинической медицины. В том или ином виде антибактериальная терапия используется большинством врачей различных специальностей, поэтому принципы ее рационального выбора должны быть ясными и понятными.

Не преуменьшая роли клинических фармакологов в решении сложных проблем, связанных с совершенствованием антибактериальной терапии, практическому врачу необходимо иметь конкретные представления о роли важнейших групп антибактериальных препаратов.

12–13 февраля текущего года на базе ЦКБ  5 города Харькова состоялась VII Международная конференция «Клиническая микробиология и антибактериальная терапия». Конференция была организована при содействии Министерства здравоохранения Украины, Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков, ИЦ «Медпроминфо», Харьковской медицинской академии последипломного образования, Харьковских областного и городского отделов здравоохранения, ЦКБ  5 г. Харькова.

Программа конференции изобиловала множеством интересных и актуальных докладов ведущих ученых и клиницистов Украины и России. Основное внимание уделялось применению антибактериальных препаратов в лечении тяжелых грамположительных нозокомиальных инфекций.

Проф. И. Г. Березняков, организатор конференции

Президент Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков, заведующий кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, профессор Игорь Геннадьевич БЕРЕЗНЯКОВ:

— Сегодня среди возбудителей тяжелых инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) преобладают грамположительные микроорганизмы. В начале 80-х годов прошлого века в этиологии инфекций на их долю приходилось около 40% случаев заболеваний, спустя 10 лет — свыше 50%, в настоящее время — 55–60%. Результаты исследований показали, что относительный риск смерти при сепсисе, вызванном грамположительными микроорганизмами, в 1,8 раза выше, чем при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями.

Изменение спектра актуальных возбудителей инфекций за период существования антибактериальных препаратов тесно связано с «эволюцией» последних.

Первые антибиотики, в частности пенициллин, были активны, главным образом, в отношении грамположительных микроорганизмов — стафилококков и стрептококков. Эффективное лечение заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, повлекло за собой изменение этиологической структуры ряда инфекций. В частности, стала возрастать роль микроорганизмов, обладающих природной устойчивостью или способных быстро формировать приобретенную резистентность к доступным антибиотикам. Как правило, это были грамотрицательные бактерии.

Первые сообщения о лабораторных штаммах стафилококков, способных вырабатывать ферменты, разрушающие пенициллин, появились в 1942 году, вскоре после его открытия. Начиная с 50х годов распространенность пенициллинустойчивых штаммов прогрессивно увеличивалась, в настоящее время около 80% штаммов стафилококков способны вырабатывать пенициллиназу. При этом надо отметить интересную особенность: в отличие от стафилококков, пиогенные стрептококки за 60 лет использования пенициллина так и не приобрели к нему устойчивости, они по сей день высокочувствительны к этому антибиотику.

Говоря о других группах антибактериальных средств, например гликопептидах, следует подчеркнуть, что прошло около 30 лет с момента внедрения в клиническую практику ванкомицина, прежде чем появились первые сообщения об устойчивых к нему штаммах энтерококков. И понадобилось еще более 10 лет, чтобы развилась умеренная устойчивость к этому препарату у отдельных штаммов стафилококков.

Таким образом, изменение структуры актуальных возбудителей тяжелых инфекций, безусловно, связано с применением антибактериальных средств, активных в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, с формированием устойчивых штаммов и их распространением.

К наиболее актуальным возбудителям тяжелых инфекций в ОРИТ относятся стафилококки, стрептококки и энтерококки. Как уже отмечалось, стрептококки сохраняют чувствительность к пенициллину, исключение представляет лишь пневмококк. В 90е годы возникли и широко распространились штаммы пневмококка, устойчивые к β-лактамным антибиотикам. Для решения этой проблемы используются «респираторные» фторхинолоны — левофлоксацин, моксифлоксацин. Существуют и другие препараты, например телитромицин, который уже зарегистрирован в Украине.

Гораздо более неблагоприятная ситуация наблюдается при лечении инфекций, вызванных стафилококками и энтерококками. До начала 90-х годов роль энтерококков в этиологии тяжелых инфекций была невелика, не были известны и их факторы вирулентности. По своей природе энтерококки высокоустойчивы ко многим антибиотикам, стандартом терапии энтерококковых инфекций является комбинация пенициллина и гентамицина. Ни один из цефалоспоринов по отношению к этим микроорганизмов не активен.

При аллергии на β-лактамные антибиотики и в случаях устойчивости к β-лактамам препаратами выбора для лечения энтерококковых инфекций являются гликопептиды.

В конце 80-х годов в странах Европы и США появились устойчивые к гликопептидам штаммы энтерококков, которые представляют большую проблему для клиницистов. В России выделен только один штамм энтерококков, устойчивых к ванкомицину. Можно полагать, что в Украине ситуация примерно такая же в силу близких традиций использования антибиотиков. Отсутствие данной проблемы в наших регионах обусловлено, в первую очередь, ограниченным применением ванкомицина.

Что касается стафилококков, то тут вопрос стоит еще более серьезно. В отношении стафилококков активны многие β-лактамы, которые широко применяются в клинической практике, эти бактерии, благодаря генным мутациям, приобрели способность «ускользать» от действия антибиотиков. Объясняется это тем, что β-лактамные препараты воздействуют на микробную клетку через определенные мишени, которые назвали пенициллиносвязывающими белками (ПСБ). В качестве защитного механизма стафилококки «научились» синтезировать новый белок — ПСБ2, благодаря которому утратили эффективность не только пенициллины, но и карбапенемы, и цефалоспорины. Эти бактерии получили название метициллинустойчивых золотистых (MRSA) и эпидермальных (MRSE) стафилококков. В России их распространенность в различных стационарах варьирует от 0 до 60% и более, в Москве — 33,4% (для MRSA). Частота встречаемости MRSA в странах Южной Европы (Греция, Португалия, Италия) — 40–50%, в то время как на севере Европы (в Исландии, Дании, Голландии) эти штаммы выделяются редко или совсем отсутствуют.

К факторам риска персистирующего носительства MRSA можно отнести: предшествующий прием любого антибиотика во время госпитализации, недавнее лечение фторхинолонами, катетеризацию мочевых путей и центральной вены, наличие такой сопутствующей патологии, как сахарный диабет, а также заболевания дыхательных путей, пищеварительной системы, онкопатологию и др.

Надо отметить, что инфекции, вызванные MRSA, представляют серьезную клиническую проблему. И, пожалуй, единственный выход в такой ситуации — это назначение гликопептидов.

Первым гликопептидом, вошедшим в клиническую практику, был ванкомицин, синтезированный в 1956 году, его появление привело к колоссальному прорыву в антибиотикотерапии, в частности, при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Не только в случае устойчивости к β-лактамам, но и при их непереносимости ванкомицин всегда был достойной альтернативой. Он очень долго оставался единственным представителем группы гликопептидов, и только в 1988 году в клиническую практику был внедрен тейкопланин (Таргоцид), который впервые стали использовать в Италии. Этот препарат имеет ряд положительных отличий от своего предшественника.

Применение тейкопланина перспективно при тяжелых системных инфекциях, вызванных метициллинрезистентными золотистыми и эпидермальными стафилококками, энтерококками и пенициллинрезистентными пневмококками, прежде всего в ОРИТ, а также в отделениях детской гематологии — у больных нейтропенической лихорадкой. Гликопептиды необходимы этой категории пациентов и должны включаться в стандарты их лечения.

С докладом «Современные принципы лечения инфекционного эндокардита» выступил профессор В. В. Никонов (Харьков):

— Возбудителями бактериального эндокардита в 35% случаев являются S. aureus, в 8% — Enterococcus spp., в 3% — Haemophilus spp., Pseudomonas spp. практически не выявляется. Среди больных наркоманией соотношение возбудителей несколько иное: 61% приходится на S. aureus, 14% — на Streptococcus spp., 15% — на Pseudomonas spp.

В связи с этим минимальный срок лечения при стрептококковом эндокардите — 2–4 недели (пенициллины/цефалоспорины/тейкопланин), при стафилококковом — 4–6 недель (оксациллин/цефалоспорины/тейкопланин), при энтерококковом — 4–8 недель (ампициллин/тейкопланин). Следует отметить, что все препараты при бактериальном эндокардите назначаются только парентерально.

Почему при эндокардите предпочтительнее назначать тейкопланин? Это объясняется, прежде всего, тем, что его назначают один раз в день или в два дня (благодаря длительному периоду полувыведения), что значительно повышает приверженность пациентов к длительной терапии (до 6 недель). Препарат активен по отношению к стрептококкам, стафилококкам (включая MRSA и MRSE) и энтерококкам, поэтому нет необходимости в комбинированной терапии. Тейкопланин в первые 4 дня терапии вводят в нагрузочной дозе 1200 мг, затем переходят на поддерживающую — 400–600 мг в сутки или 1200 мг через день.

В докладе профессора М. А. Георгиянц (Харьков) «Диагностика и лечение сепсиса у детей», в частности, рассматривалось значение грамположительной микрофлоры в практике отделений интенсивной терапии и реанимации у детей:

— Ведущим принципом рациональной антибиотикотерапии является микробиологическое обоснование выбора антибиотика. При этом возможны два методологических подхода: этиотропный, состоящий из следующих этапов — выделение и идентификация возбудителя, доказательство его участия в воспалительном процессе, определение чувствительности к антибиотикам; и эмпирический, включающий предположение о причинном инфекте (учет локализации процесса, механизма инфицирования) с последующим выбором антибиотика для эрадикации предположительного причинного инфекта. Но в клинике не всегда этот подход может быть реализован. Причинами сложности, по данным анализа in vitro, прогнозирования эффективности антибиотика in vivo могут быть следующие:

• необходимость исключения контаминации изолята, т. е. подтверждение того, что выделенный патоген действительно является возбудителем заболевания;
• низкое качество дисков и микробиологических сред;
• отсутствие Е-тестов и других методов, позволяющих регистрировать минимальную ингибирующую концентрацию;
• необходимость исключения продукции микроорганизмами β-лактамаз расширенного спектра действия;
• сложность прогнозирования эффективности комбинированной терапии;
• необходимость учета особых условий действия антибиотика (внутриклеточная локализация возбудителя, зависимость эффективности препарата от рН среды) и т. д.

В докладе профессора В. Б. Белобородова (Россия, Москва) «Проблема инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой, и подходы к антибактериальной терапии» оценивалась роль карбапенемовых антибиотиков в клинической практике:

— Карбапенемы по своей химической структуре относятся к группе β-лактамных антибиотиков, к которым также относятся природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, монобактамы. К настоящему времени в Российской Федерации для клинического применения разрешены три карбапенема: имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем. Необходимо отметить, что наиболее продолжительный опыт клинического применения имеет имипенем/циластатин. Он применяется уже около 20 лет, из них около 10 лет — в России.

По сравнению с имипенемом меропенем является более новым препаратом. Однако оба этих антибиотика имеют сходную область клинического применения — это тяжелые инфекции, вызванные полимикробной или резистентной флорой. На сегодняшний день карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности в отношении актуальной флоры, о чем свидетельствуют результаты современных исследований, направленных на мониторинг резистентности госпитальной флоры. Карбапенемы обладают сбалансированной активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры.

В настоящее время карбапенемы являются одним из наиболее эффективных режимов монотерапии нозокомиальных инфекций. Отсутствие клинической эффективности карбапенемов может быть связано с наличием резистентной грамотрицательной и грамположительной (резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, резистентные к ампициллину энтерококки) флоры или инфекциями, вызванными другими возбудителями (кандиды, цитомегаловирусы и др.).

Карбапенемы должны вводиться внутривенно не реже 3–4 раз в сутки, при этом суточная доза может не превышать 2 г препарата для лечения инфекций, вызванных чувствительной флорой. Суточная доза в 3 г должна применяться при высокой вероятности инфекций, вызванных псевдомонадами. Суточная доза меропенема в 6 г должна применяться только для лечения бактериальных менингитов, вызванных чувствительной к препарату флорой.

С актуальными докладами, вызвавшими интерес у аудитории, в частности, о принципах разумного применения антибиотиков, клиническом значении госпитальных инфекций и резистентности, клинической фармакологии антибиотиков, ротации антибиотиков как способа повышения эффективности терапии выступили ученые и клиницисты Харькова, Львова и Москвы: профессор С. В. Сидоренко (Москва), профессор И. Д. Герич (Львов), профессор С. В. Бирюкова (Харьков) и др.

Подготовила Алена Сазонова