Моделирование при оценке социально-экономической эффективности вакцинопрофилактики гепатита В

Н. И. Брико,
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

В настоящее время вакцинация рассматривается мировым сообществом как наиболее экономичное и доступное средство борьбы с инфекциями и как средство достижения активного долголетия для всех социальных слоев населения развитых и развивающихся стран. Вместе с тем вакцинация относится к числу мероприятий, требующих значительных материальных затрат, поскольку предусматривает охват прививками широких слоев населения. В связи с этим важно иметь правильное представление об эффективности иммунизации. Состояние вакцинопрофилактики оценивается по трем группам критериев: показатели документированной привитости (охват прививками), показатели иммунологической или клинической эффективности (efficacy) и показатели эпидемиологической или полевой эффективности (effectiveness).

Отдельного рассмотрения заслуживает оценка социально-экономической эффективности вакцинации, непосредственно связанная с названными выше критериями и определяющая выбор и приоритетность той или иной тактики иммунизации населения в отдельных регионах мира (странах).

Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) является одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. Считается, что этим вирусом инфицировано около двух миллиардов человек, а ежегодно умирает порядка двух миллионов человек. В ряде стран вирус гепатита В ответственен за 80% всех случаев первичной гепатоцеллюлярной карциномы. На долю гепатита В приходится около половины всех гепатитов, а смертность от острого вирусного гепатита В составляет около 1%. Особенно опасно инфицирование HBV для детей и подростков. Кроме того, осложнения при хроническом гепатите В могут развиваться в течение многих лет, поэтому инфицирование в более раннем возрасте с большей вероятностью может привести к тому, что инфицированные будут страдать от последствий хронического заболевания всю жизнь.

Заболеваемость гепатитом В связана, в основном, с плохими социальными и экономическими условиями жизни. Весь мир можно разделить на регионы с высокой, промежуточной и низкой эндемичностью. Распространенность хронических носителей HBV сильно различается во всем мире: в Азии, Африке, на Тихоокеанских островах превышает 8%; в странах Западной Европы и Северной Америки — менее 2%; регионы со средней эндемичностью — Южная, Восточная Европа и Израиль — имеют показатели от 2 до 7%.

В Европейском регионе с населением 839 млн чел в 1991 г. было зарегистрировано 160 тыс. случаев острого гепатита В [1]. Уровень заболеваемости составлял в среднем 19 на 100 тыс. населения, варьируя от 5 в Западной Европе до 22 в Центральной Европе и 92 на 100 тыс. населения в странах Восточной Европы. Учитывая, что значительное число случаев болезни малосимптомно и не регистрируется, ряд ученых полагают, что истинное число больных составляло около 1 млн чел. Хронические формы болезни сформировались при этом примерно в 90 тыс. случаях.

Оценочное число случаев HBV-инфекции в США составляет приблизительно от 200 тыс. до 300 тыс. случаев [2], из которых 20 тыс. случаев приобретают хронический характер и приблизительно в 4 тыс. случаев приводят к смерти в результате обострения заболевания или осложнений при хроническом его течении. Изучение распространенности серологических маркеров среди населения показало, что пожизненный риск инфицирования HBV в США, приведенный по этническому признаку, составляет 4,8% [2].

Выделение вируса с различными биологическими секретами (кровь, слюна, моча, желчь, слезы, грудное молоко, сперма и др.) определяет множественность путей передачи инфекции. Однако только кровь, сперма и, возможно, слюна представляют реальную эпидемиологическую опасность, так как в других жидкостях концентрация вируса очень мала. Заболевание передается, главным образом, парентеральным путем при переливаниях крови и кровезаменителей, при использовании медицинских инструментов в случае их недостаточно эффективной стерилизации.

Из естественных механизмов передачи реализуется контактный (половой) путь, а также передача вируса через различные контаминированные предметы обихода (бритвы, зубные щетки, полотенца и т. д.), при проникновении возбудителя в организм через микротравмы на коже и слизистых оболочках. Заражение происходит также в результате нанесения татуировки, прокола мочек ушей и других манипуляциях. Половой путь передачи HBV реализуется при гомо- и гетеросексуальных контактах: вирус проникает через микротравмы слизистых оболочек при половых контактах. Контактно-бытовой путь передачи инфекции — внутрисемейное инфицирование, инфицирование в организованных коллективах детей и взрослых. Главную опасность представляют носители HBV при тесном общении в этих коллективах.

Возможна также и вертикальная передача возбудителя. Обычно заражение происходит во время родов, однако может произойти и в матке при разрыве плаценты. Если не проводить специальных профилактических мероприятий, гепатитом В инфицируется до 90% детей, родившихся от матерей-вирусоносителей.

Доля естественных путей заражения составляет 30–35% и имеет тенденцию к увеличению. Серьезную опасность представляет распространение гепатита В в коллективах с круглосуточным пребыванием детей: в домах ребенка, детских домах, интернатах. Эти дети, как правило, имеют отягощенный анамнез и часто подвергаются парентеральным лечебно-диагностическим процедурам. Угроза заражения гепатитом В существует и для медицинских работников домов ребенка, осуществляющих уход за детьми.

Среди заболевших преобладают лица, подвергавшиеся гематрансфузии и другим медицинским парентеральным манипуляциям. Группы риска составляют медицинские работники, в процессе своей профессиональной деятельности соприкасающиеся с кровью и ее препаратами (хирурги, стоматологи, работники отделений гемодиализа, лабораторий и др.), а также наркоманы (особенно в последние годы), при пользовании одним шприцем. Характерен внутрисемейный характер заболеваемости, где активно реализуются половой и контактный пути заражения. В различных регионах мира преобладают те или иные пути распространения инфекции. В высокоразвитых странах, с исходно благоприятной эпидемической обстановкой, более 50% новых случаев гепатита В передаются половым путем. Подростки и молодые люди, в силу их активной половой жизни, составляют группу особо высокого риска заражения гепатитом В. В регионах с низкой эндемичностью большое значение в передаче вируса гепатита В имеет заражение парентеральным путем. В регионах с высокой эндемичностью наиболее распространенным путем передачи инфекции является перинатальное заражение ребенка от матери. Приблизительно 5–17% беременных женщин являются носителями вируса гепатита В.

Учитывая многообразие путей передачи вируса гепатита В и большое число источников инфекции, наиболее перспективным средством профилактики этой инфекции является вакцинация. Именно она является единственным средством профилактики гепатита В у новорожденных.

Всемирная организация здравоохранения, обобщив многолетний опыт применения вакцины против гепатита В, рекомендует в качестве наиболее эффективной меры специфической профилактики этой инфекции введение вакцинации в национальные календари профилактических прививок вне зависимости от уровня носительства HbsAg. Сегодня есть все основания относить гепатит В к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики.

В настоящее время имеется достаточно данных, чтобы считать искоренение НВV-вирусной инфекции уже в начале ХХI века в результате осуществления широких программ вакцинопрофилактики гепатита В вполне реальной задачей.

За последнее десятилетие в мире привито более 100 млн чел., что позволило в ряде стран не только резко уменьшить заболеваемость гепатитом В и существенно повлиять на уровень носительства в популяции, но и сделать правомерным постановку вопроса о полном искоренении в этих странах НВV-инфекции. Всемирная Ассамблея здравоохранения в 1994 г. сформулировала ближайшую задачу борьбы с гепатитом В — добиться снижения на 80% числа новых случаев заболевания в мире к 2001 г. Более 75 стран включили в свои программы вакцинации рутинную иммунизацию против гепатита В новорожденных и/или подростков. В число этих стран недавно вошла и Россия — вакцинация против гепатита В теперь включена в национальный прививочный календарь. Специфическая профилактика гепатита В осуществляется путем использования одной из вакцин, разрешенных к применению в Российской Федерации. В стране зарегистрированы и применяются 6 дрожжевых рекомбинантных вакцин, в том числе 3 зарубежных: Н-В-Vax II (MSD), США; Энджерикс В («Глаксо СмитКляйн»), Великобритания; Эувакс В фирмы «ЭлДжи Кемикал Лтд», Корея (распространяется в России фирмой «Авентис Пастер», Франция) — и отечественные вакцины: НПК «Комбиотех — ЛТД», ДНК-рекомбинантная (ФГУП НПО «Вирион»), Энджерикс В, (ООО «Смит КляйнБичем-Биомед», Россия).

Накопленный опыт свидетельствует, что проведение вакцинации приводит к снижению заболеваемости в 10–12 раз и носительства HbsAg в популяции с 9–12% до 1%. В рамках национального календаря профилактических прививок в 2001 г. было закуплено 4,5 млн доз вакцины, что дало возможность осуществить вакцинацию всех новорожденных в полном объеме. В ряде регионов страны закупки вакцины осуществлялись за счет средств региональных бюджетов для иммунизации по эпидпоказаниям медицинских работников и детей в возрасте 12–14 лет. Все это способствовало снижению уровня заболеваемости гепатитом В в стране [3].

Однако иммунизация только групп риска (медицинские работники, имеющие «кровяные контакты», новорожденные от носителей и больных, персонал и дети домов ребенка), проводимая в Москве уже в течение ряда лет, не обеспечивает эффективного снижения заболеваемости. Опыт, накопленный в нашей стране и за рубежом, свидетельствует, что активно повлиять на эпидемический процесс и добиться существенного снижения заболеваемости гепатитом В возможно лишь перейдя от вакцинации только лиц, составляющих «группы риска», к иммунизации подростков и новорожденных детей.

Вместе с тем, учитывая значительные финансовые и материальные затраты, связанные с вакцинацией широких слоев населения, необходимы исследования по сравнительной оценке затрат и эффективности ее различных стратегий.

Опубликованные к настоящему времени исследования указывают, что применяемая в настоящее время 3-разовая схема вакцинации является экономически эффективным методом профилактики HBV-инфекций у детей, подростков и в группах высокого риска [2]. Клиническая практика подтверждает эти данные; вакцинация против HBV считается целесообразной и желательной в этих группах населения. Во многих исследованиях оцениваются затраты на программу вакцинации и полученное в результате снижение распространенности HBV в сравнении с клиническими и экономическими последствиями отсутствия вакцинации [2, 4, 5, 6]. Margolis и др. [2], используя аналитическую модель прогнозирования («дерево решений»), показали, что профилактика перинатальной HBV-инфекции или внедрение программы плановой иммунизации детей и подростков является экономически эффективным с точки зрения общества по сравнению с отсутствием программ иммунизации, если учитывать прямые затраты и потери в производительном труде. Эти результаты широко известны, и многие ведущие организации, включая Всемирную организацию здравоохранения [7], Американский колледж врачей, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), а также Консультативный совет по иммунизации США рекомендуют, кроме иммунизации детей, проведение массовой иммунизации подростков в качестве эффективной меры по борьбе с HBV-инфекцией.

В качестве примера исследования фармакоэкономики иммунизации против HBV хотелось бы привести краткое описание опыта, проведенного в Швейцарии [4]. Особенностью этого когортного исследования явилась тщательно разработанная аналитическая модель. Так, одна возрастная когорта, состоящая из 85 тыс. детей, отслеживалась на протяжении их жизни с использованием анализа дерева решений [2]. При этом моделировались альтернативные пути, которым могли бы следовать члены когорт согласно 5 различным стратегиям профилактики (по сравнению с основной в Швейцарии стратегией вакцинации групп высокого риска). Каждый путь обычно начинался со стратегии вакцинации. Затем в течение этого пути отслеживалось влияние стратегии на риск передачи и на потребность в последующем лечении. В завершение пути описывалось влияние лечения на заболеваемость и летальность.

Исследование показало, что стратегия вакцинации детей раннего возраста снизила бы по расчетам количество заболеваний на 80%, предотвращая 309 случаев хронической инфекции и 49 смертельных случаев в год в этой категории. Для сравнения: вакцинация школьников снизила бы по расчетам число заболеваний на 75%, предотвращая 291 случай хронического заболевания и 46 смертельных случаев в год [4]. Авторы отмечают, что «…более передовые стратегии, такие как одновременная всеобщая вакцинация детей раннего возраста и школьников или детей раннего возраста, школьников и подростков, оказались достаточно похожими на стратегию всеобщей вакцинации детей раннего возраста». Экономический анализ стратегий всеобщей вакцинации показал, что более передовые стратегии требуют более высоких затрат, однако они дают и больше дополнительных сохраненных лет жизни. Выбор наиболее передовой стратегии, требующей самых высоких затрат, но в то же время дающей и самое большое количество сохраненных лет жизни, является возможным при наличии в обществе соответствующего уровня доходов.

Нами проведено подобное исследование по оценке экономической эффективности различных схем иммунизации против гепатита В в Москве с использованием модели, предложенной Margolis и др. [2] и развитой в исследовании Zurn и др. [4]. Модель была адаптирована для популяционного исследования, оценивая влияние стратегий иммунизации на все возрастные группы в популяции.

Каждое дерево состоит из 2-х частей: «дерево стратегии» и «дерево заболевания». Каждое дерево должно читаться сверху вниз. Прямоугольный блок представляет собой случайный узел, т. е. временную точку, в которой происходит одно из нескольких возможных событий вне зависимости от контроля лица, принимающего решение. В каждом случайном узле вероятности в сумме составляют 100%. Знак «[ДЗ]» на конце ветви «дерева стратегии» означает начало «дерева заболевания». Знак «>» обозначает заключительную стадию пути (рис. 1).

Рис. 1. Дерево решений для новорожденных и детей младшего возраста. ДЗ = начало «дерева заболевания» (рис. 2)

В каждом случайном узле вероятность случая умножается на размер группы. Получившееся в результате число представляет тех членов группы, которые двигаются к следующему случайному узлу. К концу процесса получается определенное число лиц на каждой последней ветви различных деревьев решений. Эти числа будут разными в зависимости от применяемой стратегии. Также они преобразуются в количество предотвращенных случаев заболевания и предотвращенных случаев смерти (спасенных жизней) во всей популяции на протяжении жизни когорт, на основании которых стратегии сравнивались между собой.

Для моделирования риска инфицирования вирусом гепатита B в группах, последующих клинических исходов и связанных затрат, использовались опубликованные данные. Была проведена сравнительная оценка пяти сценариев вакцинации по отношению к базовому сценарию (отсутствие вакцинации какой-либо группы).

Пятью сценариями вакцинации были следующие долгосрочные (15-летние) стратегии:

• всеобщая вакцинация новорожденных (1 когорта);
• всеобщая вакцинация детей раннего школьного возраста — 10 лет (1 когорта);
• всеобщая вакцинация школьников-подростков 13 лет (1 когорта);
• всеобщая вакцинация новорожденных и детей раннего школьного возраста (2 когорты);
• всеобщая вакцинация новорожденных, детей раннего школьного возраста и подростков (3 когорты).

Четвертая стратегия объединяет всеобщую вакцинацию новорожденных и детей раннего школьного возраста. В соответствии с этой стратегией, вакцинация школьников проводится в течение 10 лет. После этого периода необходимости в вакцинации школьников нет, поскольку они уже были привиты как новорожденные. В том пункте эта стратегия становится идентичной политике всеобщей вакцинации новорожденных. Пятая стратегия объединяет всеобщую вакцинацию новорожденных, детей раннего школьного возраста и подростков. По таким же причинам, как и в предыдущей стратегии, вакцинация подростков и школьников продолжается только в течение 3 и 10 лет соответственно.

Альтернативные стратегии могут быть описаны следующим образом с помощью дерева решений.

Всеобщая вакцинация новорожденных представлена на рисунке 1. В соответствии с этой стратегией, беременные женщины проходят скрининг (узел A) на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), который может вызвать перинатальную инфекцию у новорожденных. Затем предлагается вакцинация новорожденных от HBsAg+ матерей (узел C1). Перинатальное инфицирование зависит от инфекционного состояния матери (узлы D1, D2) и от эффективности вакцинации (узлы F1, F2). Привитые новорожденные достигают защитных уровней анти-HBs, в то время как непривитые новорожденные остаются восприимчивыми к HBV-инфекции в течение жизни (узлы G1, G2). Непривитые новорожденные остаются восприимчивыми к перинатальной инфекции (узлы E3, E4) или к HBV-инфекции в течение жизни (узлы G3, G4).

У новорожденных от HBsAg-матерей (узел C2) риск перинатальной инфекции отсутствует. Получившие вакцину новорожденные достигают защитных уровней анти-HBs, в то время как не получившие по разным причинам дети остаются восприимчивыми к HBV-инфекции в течение жизни (узел G5). Новорожденные остаются восприимчивыми к HBV-инфекции в течение жизни (узел G6), также если матери не согласятся на вакцинацию. Инфицированные лица переходят в «дерево заболевания» [ДЗ] (рис. 2).

Рис. 2. Дерево заболевания [ДЗ]. HBV = вирус гепатита В

В соответствии со второй и третьей стратегией (т. е. всеобщей вакцинацией школьников раннего возраста и подростков), основными элементами, определяющими защитную эффективность вакцины, являются степень соблюдения схемы вакцинации (узел BB) и симптомы предшествующей инфекции. В случае предшествующей инфекции, школьники могут иметь признаки прошлой инфекции, которые указывают, что у них есть иммунитет, а также они могут иметь симптомы текущей инфекции. Эта возможность была переведена в узел «текущая инфекция—иммунитет» (узел EE1). Школьникам, имеющим признаки предшествующей инфекции, вакцинация не даст никакого эффекта. Если у школьников нет никаких признаков предшествующей инфекции, то, если они были привиты, часть из них достигнет защитных уровней анти-HBs. Это проиллюстрировано узлом «привитые—непривитые» (узел DD1). Защищенные школьники не столкнутся с возможностью HBV-инфицирования, в то время как незащищенные школьники могут столкнуться. Это проиллюстрировано узлом «инфекция—нет инфекции» (узел FF1); инфицированные лица переходят на дерево болезни (рис. 3).

Рис. 3. Дерево решений для детей раннего школьного возраста и подростков

Школьники, которые не соблюдают схему вакцинации, переходят непосредственно от узла CC2 к узлу EE2 или к узлу FF2.

В соответствии со стратегией 4 (т. е. с всеобщей вакцинацией новорожденных и детей раннего школьного возраста), рассматриваются 2 возрастные группы. Конечным результатом этой стратегии является прибавление мероприятий по затратам и эффективности в обеих группах.

Наконец, в соответствии со стратегией 5 (т. е. со всеобщей вакцинацией новорожденных, детей раннего школьного возраста и подростков), рассматриваются 3 группы. Согласно стратегиям 4 и 5, дети раннего школьного возраста и подростки наблюдаются на протяжении всей жизни с помощью дерева, изображенного на рисунке 3.

Дозировки вакцины, эффективность иммунизации и стоимость программы оценивались на основании данных, опубликованных для вакцины H-B-VAX II («Мерк Шарп Доум», США), которая была выбрана вследствие наличия у нее зарегистрированной в России пониженной дозировки для детей до 10 лет включительно.

Таблица. Результаты изучения экономической и эпидемиологической эффективности различных тактик вакцинации против гепатита В (15-летняя программа), H-B-Vax II

Рисунок 4. Оценка эффективности тактик иммунизации против гепатита В, H-B-Vax II (15-летние результаты)

В таблице и на рис. 4 представлены результаты исследования. Как следует из приведенных материалов, сочетанная иммунизация новорожденных, детей 10 и 13 лет является более затратным в финансовом отношении мероприятием, чем иммунизация отдельных возрастных групп населения. Вместе с тем, с учетом числа предотвращенных случаев острого гепатита и числа спасенных жизней, она является наиболее выигрышной. Какую стратегию можно было бы рекомендовать? До тех пор, пока готовность общества платить за дополнительные выгоды от стратегии, выраженные в количестве спасенных жизней, превышает его дополнительные расходы на эту стратегию, стратегия может быть принята. Именно такой подход в профилактике гепатита В является, с нашей точки зрения, наиболее эффективным и предпочтительным.

Таким образом, при оценке эффективности вакцинации против гепатита В следует использовать различные критерии, и среди них — показатели экономической значимости тех или иных стратегий иммунизации.

Литература

1. Van Damme P., Guy Tormans, Philippe Beutels, Eddy Van Doorslaer // Vaccine, Vol. 13, Supplement 1, pp. S54-S57, 1995/
2. Harold S. Margolis, Patrick J. Coleman, Ruth E. Brown et all. // JAMA, October 18, 1995. Vol. 274, № 15/
3. Государственный доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в России в 2001 г.
4. Zurn Pascal, Carrin Guy, Danthine J. P., Kammerlander R., Kane Mark //Dis Manage Health Outcomes 7(6): 331–347, June 2000.
5. Holliday S. M., Faulds D.// Pharmacoeconomica, 1994, 5: 141–171.
6. Krahn M, Guasparini R, Sherman M, Detsky A. S. // Am J Pulic Health. 1998, 88:1638–1644
7. Tepper M. L. // Vaccine. 1998 (suppl);16: S23-S26.