Антибактериальная терапия пиелонефритов

И. Г. Березняков, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Пиелонефрит относится к числу заболеваний, в лечении которых принимают участие врачи разных специальностей, прежде всего, терапевты и урологи. Если острые неосложненные пиелонефриты — это удел клиники внутренних болезней, то эффективное консервативное лечение острых осложненных и хронических пиелонефритов, как правило, невозможно. В подобных случаях антибактериальная терапия зачастую становится хотя и важным, но все же дополнением к хирургическому пособию.

Определение понятий

Под «острым пиелонефритом» понимают бактериальное поражение паренхимы почек. Этот термин не следует использовать для обозначения никаких тубулоинтерстициальных нефропатий, если инфекция не была документально подтверждена.

Хронический пиелонефрит (хронический инфекционный интерстициальный нефрит) представляет собой хроническое очаговое, часто двустороннее инфекционное поражение почек, которое вызывает атрофию и деформацию чашечек с выраженным рубцеванием паренхимы.

О неосложненном пиелонефрите говорят в том случае, когда у пациента отсутствуют анатомические и функциональные изменения мочевых путей и серьезные сопутствующие заболевания. «Осложненный пиелонефрит» диагностируется у больных:

• с анатомическими нарушениями мочевых путей (мочекаменная болезнь; поликистоз почек; аномалии развития и расположения почек; стриктуры мочеточника, мочеиспускательного канала; пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др.);
• с функциональными нарушениями мочевых путей (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря);
• при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, СПИД, нейтропения, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность);
• при использовании инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения (катетеризация мочевого пузыря; бужирование уретры; цистоскопия; катетеризация почки; трансуретральная уретротомия);
• при механических повреждениях (травмах)

Возникновение заболевания у мужчин и у лиц пожилого и старческого возраста (как мужчин, так и женщин) также позволяет рассматривать его как осложненное [1, 2].

Этиология и патогенез

Частота выделения различных возбудителей инфекций мочевых путей, включая пиелонефрит, зависит, прежде всего, от того, где именно возникло заболевание — в больничной или во внебольничной среде (табл. 1) [3]. Имеет значение также характер патологического процесса (острое или хроническое заболевание) и профиль отделения (табл. 2) [4-6].

Таблица 1 Частота выделения различных возбудителей инфекций мочевых путей		Таблица 2 Возбудители инфекций мочевых путей, включая пиелонефрит
Микроорганизм % изолятов Стационары Общая практика Escherichia coli 50 75 Proteus mirabilis 14 8 Klebsiella spp. 12 5 Другие колиформные бактерии 4 1 Staphylococcus spp. 6 7 Enterococcus faecalis 10 3 Pseudomonas aeruginosa 3 < 1 Candida albicans < 1 0 Mycobacterium tuberculosis << 1 << 1		Микроорганизмы Амбулаторные больные Стационарные больные Острая инфекция Хроническая инфекция Отделения общего профиля Отделения интенсивной терапии Escherichia coli 90 75 42 24 Proteus spp. 5 8 6 5 Klebsiella/ Enterobacter spp. < 1 6 15 16 Enterococcus spp. < 1 3 15 23 Staphylococcus spp. < 1 3 7 5 Streptococcus spp. 2 < 1 < 1 < 1 Pseudomonas aeruginosa < 1 < 1 7 17 Другие грамотрица-тельные бактерии 3 5 8 10

В 95% случаев механизм возникновения пиелонефрита связан с восхождением бактерий, колонизирующих преддверие влагалища или промежность, через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, и далее — через мочеточник в почки. Гематогенное (то есть с током крови) распространение инфекции встречается крайне редко.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Отличить инфекции нижних (цистит) от инфекций верхних мочевых путей (к которым относится пиелонефрит) зачастую невозможно, поскольку у 30-50% больных с признаками инфекции нижних мочевых путей имеется скрытая инфекция почек. Наилучшим неинвазивным методом, позволяющим отличить цистит от пиелонефрита, является быстрое устранение симптомов при кратковременной антибактериальной терапии.

В типичных случаях острый пиелонефрит начинается остро с появления ознобов, лихорадки, болей в пояснице, тошноты и рвоты. У 1/3 больных одновременно имеются признаки поражения нижних мочевых путей (учащенное мочеиспускание, дизурические расстройства). Иногда в отсутствие или при слабой выраженности локального напряжения мышц живота, может пальпироваться увеличенная и чувствительная при надавливании почка. На стороне поражения, как правило, определяется локальная болезненность в реберно-позвоночном углу. У детей симптоматика заболевания обычно скудная и менее характерная.

При хроническом пиелонефрите симптомы болезни (лихорадка, боли в пояснице или в животе) часто неясные и непостоянные. Заболевание возникает в основном у больных со значительными анатомическими аномалиями (например, обструктивной уропатией или, чаще, пузырно-мочеточниковым рефлюксом).

Ксантогранулематозный пиелонефрит представляет собой редкий вариант хронического пиелонефрита, который чаще всего развивается у женщин среднего возраста с анамнестическими указаниями на рецидивирующие инфекции мочевых путей. Название заболевания обусловлено тем, что при микроскопическом исследовании в инфицированной ткани почек обнаруживают гранулемы желтого цвета, содержащие гигантские клетки, нагруженные липидами макрофаги и «холестериновые щели». В типичных случаях ксантогранулематозный пиелонефрит является осложнением обструкции, обусловленной образованием камней в почках, и ассоциируется с инфекциями Proteus spp. Пораженная почка (а заболевание почти всегда одностороннее) увеличена в размерах. Заболевание обычно проявляется болями в пояснице, лихорадкой, недомоганием, отсутствием аппетита, потерей в весе.

Дифференциальная диагностика инфекций мочевых путей представлена в таблице 3 [7]. Общие симптомы (фебрильная лихорадка, ознобы) и воспалительные изменения в крови (лейкоцитоз) характерны для пиелонефрита и, в меньшей степени, острого простатита. При инфекциях нижних отделов мочевых путей (цистит, негонококковый уретрит) вышеуказанные признаки, напротив, отсутствуют. Дизурические расстройства могут быть при всех перечисленных заболеваниях, но при пиелонефрите они появляются только в случае одновременного поражения нижних отделов мочевых путей. При «изолированном» пиелонефрите такие жалобы не типичны.

Таблица 3

Диагностика инфекций мочевых путей

Примечание:
* — преимущественно в первой порции при трехстаканной пробе; ** — в первой и средней порциях при трехстаканной пробе; КОЕ — колониеобразующие единицы.

Антибактериальная терапия

Выбор антибиотиков для лечения пиелонефрита определяется с учетом спектра их антибактериальной активности и уровня чувствительности к ним ключевых возбудителей заболевания. Сравнительная характеристика активности основных антибиотиков, которые используются в терапии инфекций мочевых путей, представлена в табл. 4 [8]. В амбулаторных условиях в отсутствие у больного тошноты и рвоты предпочтение следует отдавать препаратам для приема внутрь. Из перечисленных в табл. 4 антибиотиков формы для перорального применения имеют аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), в том числе ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор), ко-тримоксазол (комбинированный препарат, состоящий из триметоприма и сульфаметоксазола) и фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин).

Таблица 4

Активность антибиотиков в отношении основных возбудителей пиелонефритов

Примечания:
АКК — амоксициллин/клавулановая кислота; АМСУ — ампициллин/сульбактам; ЦС — цефалоспорины (II поколение: цефуроксим, цефаклор; III поколение — цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим; IV поколение — цефепим); +: обычно клинически эффективные; +/-: клиническая эффективность недостаточная; 0: клинически неэффективные; Н/И — нет информации; S — синергизм с ампициллином; * — имипенем, но не меропенем; ** — активность ко-тримоксазола клинического значения не имеет; *** — активны только цефтазидим, цефоперазон и цефепим; **** — активны ципрофлоксацин и левофлоксацин.

На сегодняшний день в нашей стране отсутствуют достоверные данные о чувствительности основных возбудителей пиелонефритов к антибиотикам. Справедливости ради следует отметить, что аналогичные данные отсутствуют и во многих других странах Европы либо представлены небольшим числом сообщений. Некоторые сведения о состоянии антибиотикорезистентности E. coli — основного возбудителя инфекций мочевых путей — можно почерпнуть из табл. 5 [9, 10]. Как следует из представленных результатов, в разных странах Европы отмечается высокий уровень резистентности кишечной палочки к аминопенициллинам, что позволяет сделать вывод о непригодности ампициллина и амоксициллина для эмпирической терапии пиелонефрита. Крайне осторожно следует подходить и к эмпирическому назначению ко-тримоксазола. Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует, что эмпирическое назначение какого-либо антибактериального средства для лечения внебольничных инфекций в регионах, где уровень резистентности к нему основных возбудителей равен или превышает 15%, сопряжено с высоким риском клинической неудачи.

Таблица 5

Резистентность уропатогенных штаммов E. coli к антибиотикам в странах Европы, %

Примечание:
НР — не регистрировалась; * — 1998 г.; ** — 2000 г.; # — первая цифра — госпитализированные больные; вторая цифра — амбулаторные больные; ципро — ципрофлоксацин; норнорфлоксацин.

В ряде европейских стран зарегистрирован высокий уровень резистентности E. coli к амоксициллин/клавуланату (Франция) и фторхинолонам (Испания). В этом, по-видимому, сыграли свою роль и региональные особенности применения разных классов антибиотиков и отдельно взятых препаратов. Например, в Испании до сегодняшнего дня в терапии инфекций мочевых путей широко используется пипемидиевая кислота. Предполагается, что применение этого «старого» хинолона облегчает бактериям формирование устойчивости к современным фторированным хинолонам [9].

В современных условиях для лечения острого пиелонефрита не следует использовать аминопенициллины, цефалоспорины I поколения и нитроксолин, поскольку резистентность E. coli (основного возбудителя заболевания) к этим препаратам превышает 20%. Не рекомендуется применение и некоторых других антибактериальных средств: тетрациклинов, хлорамфеникола, нитрофурантоина, нефторированных хинолонов (например, налидиксовой кислоты). Концентрации этих препаратов в крови или почечной ткани обычно ниже значений минимальных подавляющих концентраций (МПК) основных возбудителей заболевания.

Эмпирическая терапия пиелонефрита зависит от того, где именно будет лечиться больной: амбулаторно или в стационаре. Амбулаторное лечение возможно у больных с нетяжелым острым или обострением хронического пиелонефрита в отсутствие тошноты и рвоты, признаков обезвоживания и при условии соблюдения пациентом предписанного режима лечения. Антимикробный препарат целесообразно назначать внутрь сроком на 14 дней. При персистировании возбудителя в конце лечения целесообразно продлить курс терапии на 2 недели. Вопрос о целесообразности антибактериальной терапии обострений хронического пиелонефрита до сих пор остается дискуссионным. Нарастание степени бактериурии, выделение диагностически значимых количеств микробов-возбудителей из мочи на фоне соответствующих клинических проявлений (лихорадка, ознобы, боли в области поясницы), думается, могут служить достаточным основанием для назначения антимикробных средств. Антибиотики в подобных случаях назначаются сроком на 2-3 недели.

Если пациент лечится в амбулаторных условиях, предпочтение следует отдавать пероральным фторхинолонам [11]. В качестве возможных альтернатив могут использоваться амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения, ко-тримоксазол [7, 10].

Американское общество инфекционных болезней в 1999 г. проанализировало результаты рандомизированных исследований по лечению неосложненного острого пиелонефрита и пришло к заключению, что эффективность 2-недельных курсов антибиотикотерапии у большинства женщин сопоставима с результатами 6-недельных курсов [12]. В то же время в ряде случаев может потребоваться более длительный прием антибактериальных средств. Например, при выявлении очагов воспаления и абсцессов при компьютерной (либо магнитно-резонансной) томографии лечение продлевается до 4-6-8 недель. При этом концентрация С-реактивного белка может использоваться в качестве критерия продления терапии [13].

В 2000 г. были опубликованы результаты сравнительного исследования эффективности амбулаторного 7-дневного лечения острых неосложненных пиелонефритов ципрофлоксацином (500 мг внутрь 2 раза в сутки) и 14-дневного — ко-тримоксазолом (960 мг внутрь 2 раза в сутки) [14]. Поскольку около трети пациенток расценивались как тяжелые больные (высокая лихорадка, рвота и т. д.), протокол исследования позволял лечащим врачам вводить первую дозу антибиотика парентерально. В группе больных, получавших ципрофлоксацин, этот антибиотик вводили в дозе 400 мг внутривенно (в/в), в группе, получавшей ко-тримоксазол,— 1 г цефтриаксона в/в в течение не менее 60 мин. Впервые удалось показать, что короткий курс терапии фторхинолоном превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс лечения ко-тримоксазолом. Более того, лечение ципрофлоксацином оказалось и экономически выгодным. При подтверждении опубликованных результатов в последующих клинических исследованиях можно ожидать, что стандарты лечения острых пиелонефритов будут пересмотрены.

В случаях госпитализации больного в стационар проводится ступенчатая терапия. Вначале антибиотик вводится парентерально — в течение 3-5 дней (до нормализации температуры тела). Затем лечение продолжается антибиотиком для перорального применения. Препаратами выбора являются фторхинолоны (предпочтительны те из них, которые имеют лекарственные формы для парентерального и перорального применения), ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколения. Все они могут использоваться самостоятельно или в комбинации с аминогликозидами [7, 10, 11]. Одной из недорогих и достаточно эффективных альтернатив может быть сочетанное применение ампициллина и аминогликозида (амикацин, нетилмицин или гентамицин).

При внутрибольничных пиелонефритах и при госпитализации пациента в отделения реанимации и интенсивной терапии значительно возрастает опасность инфицирования синегнойной палочкой. Поэтому средствами выбора в терапии таких больных являются карбапенемы (имипенем, меропенем), антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), аминогликозиды (амикацин). При доказанной синегнойной этиологии заболевания комбинированная терапия представляется более оправданной, нежели назначение какого-либо одного антибиотика. Учитывая высокую частоту бактериемии и трудно предсказуемый характер чувствительности к антибиотикам возбудителей госпитальных инфекций, обязательно следует проводить посевы мочи и крови до начала и на фоне терапии.

Дозировка антибиотиков для лечения пиелонефритов представлена в таблице 6.

Таблица 6

Дозы антибактериальных средств для лечения пиелонефритов у взрослых

Пиелонефриты у беременных

Риск восходящей инфекции при беременности повышается вследствие дилатации (расширения) мочеточника, обусловленной отчасти действием прогестерона, отчасти — механическим сдавлением увеличенной маткой.

Использование терминов, характеризующих инфекции мочевых путей, при беременности имеет некоторые особенности. Симптомная бактериурия диагностируется при наличии симптомов заболевания и обнаружении 103 КОЕ (некоторые авторы полагают, что 102 КОЕ) энтеробактерий в 1 мл мочи вместе с лейкоцитурией, или 105 иных микроорганизмов в 1 мл мочи, либо при выделении патогенов в любом количестве из пробы мочи, полученной путем надлобковой пункции мочевого пузыря [15, 16]. Бессимптомная бактериурия диагностируется при выделении 105 КОЕ патогенов/мл в двух последовательных пробах мочи. Последнее условие обязательно, поскольку однократное выделение 105 КОЕ патогенов/мл при отсутствии симптомов инфекции мочевых путей в 40% случаев дает ложноположительные результаты вследствие трудностей получения и частой контаминации средней порции мочи вагинальной флорой у беременных женщин [16].

Применение термина «бессимптомная бактериурия» при беременности не вполне корректно, поскольку большинство беременных испытывают боли в области мочевого пузыря и жалуются на учащенное мочеиспускание либо частые позывы на мочеиспускание. Термин «симптомная бактериурия» обычно используют при наличии признаков пиелонефрита (выявление бактериурии на фоне лихорадки, болей или болезненности при пальпации в животе или в поясничной области).

Проблема выбора антибиотика при беременности заключается в необходимости объединить в одном препарате такие свойства, как хорошая переносимость, установленная безвредность для матери и плода с низким уровнем резистентности вероятных возбудителей.

Некоторые антибиотики не применяют для лечения беременных женщин из-за их потенциальной токсичности. Сульфаниламиды вызывают билирубиновую энцефалопатию у новорожденных, тетрациклины — дисплазию и изменение цвета зубов и костей. Триметоприм как антифолатный агент может нарушать формирование нервной трубки плода. Нитрофурантоин повышает риск гемолиза и дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы у новорожденных [15]. Тем не менее, в большинстве стран мира он рассматривается как приемлемый препарат для лечения беременных [17]. При лечении аминогликозидами описаны случаи поражения VIII пары черепно-мозговых нервов у плода.

Рекомендации по лечению беременных антибиотиками существенно различаются в разных странах мира. Например, в Канаде средствами первого ряда в терапии бактериурии у беременных являются триметоприм и нитрофурантоин, в Великобритании — пенициллины и цефалоспорины, в США — аминопенициллины, в странах Северной Европы — β-лактамы и нитрофурантоин [17].

Препаратами выбора при лечении пиелонефритов у беременных являются цефалоспорины II-III поколения. В качестве приемлемых альтернатив рассматриваются ингибиторозащищенные пенициллины и аминогликозиды [11]. Следует избегать назначения триметоприма в первой половине беременности и сульфаниламидов — в последний месяц перед родами. Не назначаются тетрациклины. В эксперименте (назначение фторхинолонов беременным собакам) получены доказательства, что препараты этой группы вызывают повреждение хряща у молодых животных.

Пиелонефрит у больных сахарным диабетом

Для пиелонефритов у больных сахарным диабетом характерно осложненное течение, причем осложнения возникают не менее чем у каждого десятого пациента. Самыми частыми метастатическими осложнениями, исходящими из мочевых путей, являются эндофтальмит, остеомиелит (в особенности позвоночника), септический артрит и метастатическая пневмония, вызванная грамотрицательными микроорганизмами [18, 19]. Такие осложнения острого пиелонефрита, как острый папиллярный некроз, эмфизематозный пиелонефрит и абсцессы почек, часто ассоциируются с сахарным диабетом (в 2/3 случаев) [20, 21].

Возбудителями пиелонефритов у больных сахарным диабетом являются те же самые уропатогены, что и в других популяциях пациентов. Клинические проявления заболевания также не имеют существенных особенностей.

При назначении антибиотиков следует избегать нефротоксических лекарств. Лечение пиелонефритов у больных сахарным диабетом не отличается от такового у пациентов без диабета. Для больных острым пиелонефритом, страдающих также сахарным диабетом, характерны затрудненная эрадикация (уничтожение, истребление) микроорганизмов, повышенная восприимчивость к новым инфекциям и проблемное клиническое течение (несмотря на эффективные режимы антибактериальной терапии) [22].

Ниже приводятся перечень и дозы антимикробных средств для лечения пиелонефритов у больных сахарным диабетом [12, 14, 22]:

• ципрофлоксацин 400 мг 2 раза в сутки;
• триметоприм/сульфаметоксазол 1840 мг 2 раза в сутки*;
• цефтриаксон 1 г 1 раз в сутки;
• цефтазидим 500 мг 3 раза в сутки;
• имипенем 500 мг 4 раза в сутки.

* — триметоприм/сульфаметок­сазол не используется в качестве средства эмпирической терапии, если резистентность к нему вне- и внутрибольничных уропатогенов превышает 15%.

При нормализации температуры тела и отсутствии осложнений рекомендуется перевод пациента на прием антибактериальных препаратов внутрь. Длительность лечения составляет 14 и более дней.

Заключение

Выбор антибактериального средства для лечения пиелонефритов, его дозирование и путь введения определяются многими факторами, главными из которых являются клиника (условия возникновения заболевания: вне больницы или в госпитале; наличие/отсутствие тошноты и/или рвоты, тяжесть заболевания и т. д.) и локальные данные о резистентности основных возбудителей к антибиотикам. В амбулаторных условиях предпочтение следует отдавать фторхинолонам или ингибиторозащищенным аминопенициллинам для приема внутрь. В стационаре проводится ступенчатая терапия: до нормализации температуры тела антибиотики вводятся парентерально, затем переходят на пероральный прием медикаментов. Препаратами выбора являются фторхинолоны и β-лактамные антибиотики в комбинации с аминогликозидами или без них. При лечении пиелонефритов у беременных женщин предпочтительнее назначение цефалоспоринов II-III поколения.

Литература

1. Березняков И. Г. Инфекции мочевых путей: диагностика, лечение, профилактика. Лекция для врачей. Харьков: ГП ХМЗ ФЭД, 2002.
2. Березняков И. Г. Профилактика рецидивирующих циститов у женщин // Провизор.— 2002.— С. 30-33.
3. Slack R. C. B. Urinary infections. In: Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. Oxford, New York: Oxford University Press; 2001: 212-21.
4. Norrby S. R. Urinary tract infections. In: O'Grady F., Lambert H. P., Finch R. G., Greenwood D., editors. Antibiotics and chemotherapy. 7th ed. New York: Churchill Livingstone; 1997: 792-9.
5. Дворецкий Л. И., Лазебник Л. Б., Яковлев С. В. Диагностика и лечение бактериальных инфекций у пожилых.— М.: Универсум паблишинг, 1997.
6. Schaeffer A. J. Urinary tract infection in men — state of art. Infection 1994; 22 Suppl. 1: S19-21.
7. Яковлев С. В. Пиелонефрит в практике врача-терапевта. Инфекции в амбулаторной практике.— М.: Центр по биотехнологии, медицине и фармации, 2002.— С. 74-81.
8. Gilbert D. N., Moellering R. C., Sande M. A., editors. The Sanford guide to antimicrobial therapy 1999. 29th ed. Hyde Park (VT): Antimicrobial Therapy, Inc.; 1999.
9. Felmingam D., Arakawa S. Resistance among urinary tract pathogens. Experience outside the USA. Clin. Drug Invest. 2001, 21 Suppl. 1: 7-11.
10. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н., редакторы. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии.— М.: Боргес, 2002.
11. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия.— М.: Боргес, 2002.
12. Warren J. W., Abrutyn E., Hebel J. R., Johnson J. R., Schaeffer A. J., Stamm W. E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin. Infect. Dis. 1999; 29: 745-58.
13. Naber K. G. Optimal management of uncomplicated and complicated urinary tract infections. Adv. Clin. Exp. Med. 1998; 7: 41-6.
14. Talan D. A., Stamm W. E., Hooton T. M., Moran G. J., Burke T., Iravani A., et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis in women. JAMA 2000; 1583-90.
15. Krcmery S., Hromec J., Demesova D. Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy. Int. J. Antimicrob. Agents 2001; 17 (4): 279-282.
16. McLean A. B. Urinary tract infection in pregnancy. Int. J. Antimicrob. Agents 2001; 17 (4): 273-277.
17. Christensen B. Use of antibiotics to treat bacteriuria of pregnancy in the Nordic countries. Which antibiotics are appropriate to treat bacteriuria of pregnancy? Int. J. Antimicrob. Agents 2001; 17 (4): 283-285.
18. Yin K. S., Wang C., Lucero Y. Myelopathy secondary to spinal epidural abscess: case report and a review. J. Spinal. Cord Med. 1998; 21: 348-54.
19. Margo C. E., Mames R. N., Guy J. R. Endogenous Klebsiella endophthalmitis. Report of two cases and review of the literature. Ophthalmology 1994; 101: 1298-301.
20. Huang J. J., Tseng C. C. Emphysematous pyelonephritis: clinico-radiological classification, management, prognosis, and pathogenesis. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 797-805.
21. Griffin M. D., Bergstralhn E. J., Larson T. S. Renal papillary necrosis — a sixteen-year clinical experience. J. Am. Soc. Nephrol. 1995; 6: 248-56.
22. Ronald A., Ludwig E. Urinary tract infections in adults with diabetes. Int. J. Antimicrob. Agents 2001; 17 (4): 287-292.