Л. И. Петрух, О. А. Ткач, М. М. Коваленко, О. И. Михалик

Флуренизид — новый отечественный противотуберкулезный препарат

Львовский государственный медицинский университет им. Даниила Галицкого
Львовский научно-исследовательский институт эпидемиологии и гигиены МЗ Украины

В развитых странах мира в медицинскую практику в 1998 г. внедрено 38 новых субстанций лекарственных средств. Приоритет в этом принадлежит США (18 субстанций); на втором и третьем местах Швейцария (5) и Япония (4), далее — Германия (3), Дания (2), Финляндия (1) и Ирландия (1). Однако только три из этих субстанций обладают противоинфекционным/противомикробным действием [42].

Но ни в одной стране не зарегистрированы субстанции для лечения туберкулеза, который является сегодня актуальной проблемой не только в Украине, но и во всем мире. В Украине заболеваемость туберкулезом представляет национальную опасность, о чем свидетельствуют эпидемиологические показатели [58, 70, 71].

Эпидемию туберкулеза условно делят на три взаимосвязанные составляющие [66].

Первая — классический туберкулез. Он хорошо поддается химиотерапии (больные выделяют микобактерии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам). Удельный вес этой составляющей — 30–50%, имеет тенденцию к уменьшению.

Вторая — химиорезистентный туберкулез. Это проблема из проблем. Начальная устойчивость к противотуберкулезным средствам в большинстве случаев колеблется от 15% до 34%, а вторичная устойчивость к химиопрепаратам встречается в 65% случаях, количество больных увеличивается, эффективность лечения снижается, а летальность — возрастает. Удельный вес второй составляющей — 30–40%, имеет тенденцию к неустанному росту.

Третья — это эпидемия туберкулеза и СПИДа, туберкулез у ВИЧ-инфицированных. Ее удельный вес возрастает. У больных СПИДом, а также у ВИЧ-инфицированных туберкулез диагностируется в 2–3 раза чаще в сравнении с общей популяцией.

Фтизиатры Украины отмечают угрозу выхода эпидемии туберкулеза из-под контроля, их волнуют проблемы лечения и диагностики на фоне непрерывного роста заболеваемости [40, 58, 68-71].

Сравнительный анализ ассортимента отечественных и зарубежных противотуберкулезных средств, разрешенных к медицинскому применению в Украине, свидетельствует о количественном преимуществе препаратов иностранных фирм на нашем фармацевтическом рынке. Среди отечественных производителей противотуберкулезных препаратов: ЗАО “Фармацевтическая фирма “Дарница” выпускает изониазид в виде 10% инъекционного р-ра в ампулах по 5 мл, Борщаговський ХФЗ — таблетки по 0,2 № 50, а также рифампицин в капсулах по 0,15 г и этамбутол в таблетках по 0,2 г.

Противотуберкулезные препараты зарубежных фирм-производителей, зарегистрированные в Украине, представлены в табл. 1. Лидирующее место занимает фирма “Elegant India”. Таблетки изониазида производит совместное американо-российское предприятие — JSC “Chemical Pharmaceutical Plant “Akrikhin”. Среди зарегистрированных препаратов значительную долю составляют комбинированные, содержащие изониазид, рифампицин, пиразинамид, этионамид или этамбутол в виде капсул и таблеток различной дозировки. Например, из Великобритании ввозится рифинаг 150 и 300, представляющий собой комбинацию рифампицина и изониазида; из Италии и США — микобутин. Три туберкулостатика (рифампицин + пиразинамид + изониазид) входят в состав: ринизид форте ДТ, р-цинекс Z. Их поставляют в Украину индийские фирмы “LUPIN Laboratories Limited” и “Elegant India”.

Таким образом, среди противотуберкулезных средств на сегодняшний день основными остаются изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и их комбинации [59, 72].

* Примечание: Н — изониазид, R — рифампицин, Z — пиразинамид

Современное состояние производства противотуберкулезных препаратов в Украине далеко не идеально. Существует необходимость внедрения в фтизиатрическую практику новых туберкулостатиков [38, 57, 67].

На протяжении последних десяти лет (1988–1999 гг.) в Украине проходил клиническую апробацию флуренизид — новый оригинальный отечественный препарат для лечения различных форм туберкулеза [20-22, 55, 56, 60, 66].

Фармакологические комитеты МЗ СССР (протокол № 8 от 22.04.1988 г. ) и МЗ Украины (протокол № 3 от 25.03. 1993 г. ) определили в качестве клинических баз для апробации флуренизида в Украине:

	Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины (директор — академик АМН Украины, д. м. н., проф. Ю. И. Фещенко);
	Львовский научно-исследовательский институт эпидемиологии и гигиены МЗ Украины (директор — д. м. н., проф. И. Н. Безкопыльний), отдел туберкулеза и неспецифических заболеваний легких (зав. отделом — д. м. н., проф. В. М. Борис);
	Львовский государственный медицинский университет им. Даниила Галицкого (ректор — д. ф. н., проф. Б. С. Зименковский).

Эти базы входят в “Перечень специализированных лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств с целью установления или подтверждения их эффективности и безопасности” (приказ МЗ Украины от 16.08.1996 г. № 259).

В условиях клиники на протяжении 10 лет флуренизид применялся для лечения свыше 1500 взрослых пациентов с различными формами туберкулеза легких, примерно 600 подростков и 500 детей.

Флуренизид применяли в фтизиопульмонологических клиниках при таких формах туберкулеза:

	впервые выявленные больные туберкулезом легких [5, 6, 9, 16, 19, 31, 33, 61, 63-65, 73];
	деструктивный туберкулез легких (комплексная терапия) [3, 18, 39, 47-49, 50, 51, 77];
	инфильтративный туберкулез легких в фазе распада с выделением микобактерий [43];
	хронический деструктивный туберкулез легких (комплексная терапия) [3, 18, 39, 47-51, 77];
	фиброзно-кавернозный туберкулез легких (комплексная терапия);
	лечение и профилактика подросткового туберкулеза [4, 7, 8, 11, 24];
	туберкулез легких у подростков (комплексная химиотерапия) [23, 24];
	химиопрофилактика туберкулеза у детей [25-27, 29, 36, 37, 74, 75];
	химиопрофилактика первичной туберкулезной инфекции у детей из зон радиационного загрязнения [28];
	лечение и профилактика в условиях фтизиопульмонологического и терапевтического стационара [7, 10, 12-14, 17];
	хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма (комплексная терапия) [1, 2, 52-54, 76].

Изучали терапевтическое действие флуренизида при туберкулезе легких в двух лекарственных формах: таблетки по 0,05 г и 0,15 г и капсулы по 0,3 г.

Данные клинических, микробиологических, рентгенологических и других исследований больных туберкулезом, при лечении которых использовался флуренизид, научно обоснованы в ряде диссертационных работ.

Применению нового препарата в химиотерапии больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких посвящена работа В. И. Михальчука [41]. Автором установлено, что флуренизид при ежедневном пероральном употреблении в капсулах по 0,3 г без использования других туберкулостатиков, а также в комбинации с рифампицином, этамбутолом, стрептомицином или с рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином взрослыми больными с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких (ВДДТЛ) оказывает противотуберкулезный эффект. Он проявляется положительными изменениями в общем состоянии организма человека и в клиническом течении ВДДТЛ.

Показано, что применение в течение 6 месяцев флуренизида или изониазида в комбинированной химиотерапии больных с ВДДТЛ позволяет по критериям прекращения выделения микобактерий и заживлению в легочной ткани каверн получать примерно равноценные результаты. Однако при использовании флуренизида одновременно с двумя-тремя противотуберкулезными средствами у больных реже возникают побочные реакции по сравнению с применением изониазида в комбинации с рифампицином, этамбутолом, стрептомицином, при условии введения препаратов дважды в сутки.

Флуренизид, по результатам применения у взрослых с ВДДТЛ, проявляет в крови антимикобактериальный эффект, характеризуется простотой введения, легкостью проникновения из желудочно-кишечного тракта в кровь, хорошей переносимостью, отсутствием выраженной токсичности при продолжительном применении.

В. И. Михальчук предложил для внедрения в практику фтизиатрических лечебно-профилактических учреждений способ комбинированной химиотерапии взрослых с ВДДТЛ, разработанный в Институте фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины, на основе применения флуренизида в капсулах по 0,3 г.

Эффективность химиотерапии хронических форм туберкулеза легких с применением флуренизида в таблетках по 0,15 г исследовал Панасюк В. О. [47]. Им было установлено, что флуренизид после ежедневного употребления в дозе 0,6–1,2 г в комплексе с 2–3 современными антимикобактериальными препаратами, принимаемые в течение суток у 80,0±7,0% больных хроническим, преимущественно деструктивным, туберкулезом легких с выделением микобактерий, приводит к их исчезновению в мокроте, особенно показан тем больным, которые не переносят иониазид и (или) выделяют моно-, би- и полимедикаментозно-резистентные микобактерии, в том числе с низкой степенью резистентности к изониазиду и флуренизиду.

Применение флуренизида в дозе 0,6–1,2 г. в сутки в стационарных условиях на протяжении продолжительного времени в составе комбинированной химиотерапии предупреждает и существенно снижает частоту побочных реакций, применяемых противотуберкулезных препаратов у больных хроническим, в основном деструктивным, туберкулезом легких по сравнению с химиотерапией без использования флуренизида. Это делает возможным назначение препарата в амбулаторных и санаторных условиях. Выявлено, что отдаленная эффективность лечения определяется непосредственной эффективностью флуренизида в комбинированной химиотерапии хронических форм туберкулеза легких. При положительном клиническом эффекте, т. е. значительном и частичном улучшении, что достигается по окончании стационарного лечения, а также в последующие годы у абсолютного большинства больных не наблюдается выделение микобактерий, а для рентгенологической картины характерна стабильность и дальнейшее улучшение.

Основные результаты диссертационной работы Панасюка В. О. (коррекция режимов комбинированной химиотерапии взрослых больных деструктивным туберкулезом легких с помощью флуренизида) внедрены в фтизиотерапевтических клиниках Национального медицинского университета им. О. О. Богомольца, Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины, Медицинского института Украинской ассоциации народной медицины, а также в стационарных отделениях Николаевского, Ровенского и Черкасского областных противотуберкулезных диспансеров.

Клинико-иммунологической эффективности комплексной химиопрофилактики туберкулеза у подростков с повышенным риском заболеваний посвящена диссертация Гелетий Н. М., выполненная в ЛДМУ им. Даниила Галицкого и Львовском НИИ эпидемиологии и гигиены МЗ Украины [4]. В результате проведенных общеклинических, биохимических и иммунологических исследований обоснована целесообразность применения флуренизида при химиопрофилактике туберкулеза, отягощенного нарушениями функции гепатобилиарной системы.

Применение флуренизида при химиопрофилактике туберкулеза у подростков с повышенным риском заболеваний способствует снижению туберкулиновой чувствительности, предупреждает вероятность возникновения локальных форм специфического процесса и по своей эффективности не уступает изониазиду и значительно превосходит фтивазид.

В ходе клинических испытаний установлено, что проявление гепатотоксического действия флуренизида в два раза меньше по сравнению с изониазидом, что позволяет рекомендовать применение флуренизида в комплексной химиопрофилактике у подростков с сопутствующими заболеваниями органов гепатобилиарной системы.

Эффективность химиотерапии туберкулеза органов дыхания у подростков при использовании изониазида и флуренизида исследовал Ю. О. Козубский [24]. Он обосновал целесообразность применения флуренизида и доказал его преимущества в сравнении с пероральным использованием изониазида в комплексной химиотерапии туберкулеза органов дыхания.

Комплекс общеклинических, иммунологических и функциональных исследований определял необходимость дифференцированного использования изониазида и флуренизида на этапе стационарного лечения при существенном уменьшении сроков санации, рассасывании очагов и инфильтратов, заживлении каверн с минимальными остаточными изменениями.

Автор пришел к выводу, что удовлетворительная переносимость, отсутствие выраженных побочных реакций, простота использования дает возможность рекомендовать флуренизид для внедрения в фтизиатрическую практику.

Нормализация иммунологической реактивности организма подростков в группах повышенного риска в процессе лечения определяется путем динамического изучения показателей, которые характеризуют Т- и В-системы иммунитета, факторы неспецифической резистентности, выраженность туберкулиновой и неспецифической бактерийной аллергии, которые зависят от эффективности применяемых методов химиопрофилактики. Флуренизид нормализует иммунологическую реактивность организма.

Аль-Кудейматом Ю. доказано, что флуренизид влияет на клеточное и гуморальное звенья иммунитета [1]. При лечении препаратом увеличивается содержание В- и Т-лимфоцитов (в частности Т-супрессоров) и нормализуется иммунорегуляторный индекс, увеличивается концентрация иммуноглобулина lg А в сыворотке крови больных хроническим обструктивным бронхитом и неатопической бронхиальной астмой. С помощью флуренизида можно достичь перехода от реакции ориентировки и неполноценной адаптации к реакции спокойной и повышенной активации или неполноценную адаптацию перевести в реакцию ориентировки как более благоприятную. Флуренизид способствует снижению острофазовых показателей воспаления после курса лечения. Переход этих реакций под влиянием флуренизида сопровождался приближением показателей клеточного иммунитета к нормальным значениям. Показатели функции внешнего дыхания при реакциях спокойной и повышенной активации были самыми высокими. У больных, получавших флуренизид, констатировали хороший эффект проведенной терапии в 60% случаев, положительный — в 27% и посредственный — в 13%. Эффект от лечения флуренизидом подтвержден отсутствием обострения болезни на протяжении двух лет. Флуренизид не оказывает отрицательного влияния на уровень эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов периферической крови, функцию печени и почек.

Влияние флуренизида на детский организм при профилактике туберкулеза исследовано на базе детского отделения Республиканского противотуберкулезного санатория в г. Яремче Ивано-Франковской области [25-29]. При этом авторы не наблюдали у детей никаких побочных реакций. Отмечено благоприятное действие препарата на состояние иммунной системы инфицированных туберкулезом детей. На основании полученного положительного клинического эффекта флуренизид рекомендован для профилактики у детей, инфицированных туберкулезом, различных возрастных групп (6-7; 8-12; 13-17 лет).

Таким образом, результаты 10-летней клинической апробации в Украине флуренизида доказали его высокую эффективность и безопасность при различных формах туберкулеза у взрослых и детей.

Медицинское применение флуренизида в таблетках по 0,05 г и 0,15 г и капсулах по 0,3 разрешено постановлением Фармакологического комитета МЗ Украины от 30.11.95 № 9.

Флуренизид прошел все этапы государственного контроля качества и сертифицирован в соответствии с требованиями надлежащей производственной и лабораторной практики.

Он дополнит перечень отечественных противотуберкулезных препаратов, которые сегодня так нужны больным.

Литература

1. Аль-Кудеймат Юсеф Абдель-Хамід. Клінічне спостереження терапевтичної дії флуренізиду // Автореф. канд.... мед. наук.— Львів, 1995.— 20 с.
2. Аль-Кудеймат Ю. Спостереження за клінічною дією флуренізиду при хронічному обструктивному бронхіті (ХОБ) // Медикобіологічні проблеми адаптації в сучасних умовах існування організму.— Матер. наук.-практ. семінару — симпозіуму, Кузнецовськ-Львів, 1995.— С. З.
3. Анисимова Н. Б. Сравнительная оценка фармакокинетических параметров рифампицина, изониазида и новых соединений, обладающих противотуберкулезной активностью // Автореф. дис.... канд. биол. наук.— Л., 1990.— С. 18.
4. Гелетій Н. М. Клініко-імунологічна ефективність комплексної хіміопрофілактики туберкульозу у підлітків з підвищеним ризиком захворювань // Автореф. дис.... канд. мед. наук.— К., 1996.— С. 18.
5. Гречуха Н. Р. Електрофоретична рухомість еритроцитів при туберкульозі //Автореф. дис.... канд. мед. наук.— К., 1995.— С. 16.
6. Гречуха Н. Р., Литвин Л. М., Ткач О. А. Зміни електрофоретичної рухомості еритроцитів у хворих на активний туберкульоз легень під час лікування флуренізидом // VI Конгрес СФУЛТ.— Одеса, 1996.— С. 184.
7. Зіменковський Б. C., Ільницький І. Г., Хобзей М. К. та ін. Безпосередні результати клінічної апробації флуренізиду в умовах фтизіопульмонологічного стаціонару // Тези наук.-практ. конф., присвяченої 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги “Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги”.— Львів, 27-28 лютого 1997 р.
8. Ільницький І., Безкопильний І., Петрух Л. та ін. Безпосередні результати лікувально-профілактичного застосування флуренізиду в клініці підліткового туберкульозу // VІ Конгрес СФУЛТ.— Одеса, 9-14 вересня 1996.— С. 68.
9. Ільницький І. Г., Гелетій Н. М., Мельничук Я. В., Козубський Ю. О. Ефективність застосування флуренізиду в лікуванні вперше виявлених хворих туберкульозом легень // Тези I Нац. з’їзду фармакологів України.— Полтава, 1995.— С. 67.
10. Ільницький І. Г., Гудь М. В., Микуляк Ю. Ю., Козубський Ю. О. Безпосередні результати апробації флуренізиду у фтизіопульмонологічній практиці // Актуальні питання практичної медицини.— Львів, 1995.— Вип. 1.— С. 13–14.
11. Ільницький І., Козубський Ю., Гелетій Н. та ін. Терапевтична результативність флуренізиду в клініці підліткового туберкульозу // І Конгрес Світової федерації українських фармацевтичних товариств.— Львів, 28-30 травня 1994.— С. 454.
12. Ільницький І., Козубський Ю., Хобзей М. К. та ін. Безпосередні результати апробації флуренізиду у фтизіопульмонологічній практиці // Актуальні питання практичної медицини.— 1995.— Вип. 1.— С. 13.
13. Ільницький І. Г., Панасюк О. В., Петрух Л. І. та ін. Підсумки клінічної апробації флуренізиду у фтизіопульмонологічній практиці // Проблеми туберкульозу.— 1993.— № 3.— С. 17.
14. Ільницький І. Г., Панасюк О. В., Петрух Л. І. та ін. Результати клінічної апробації флуренізиду у фтизіопульмонологічній практиці // Лікарська справа.— 1995.— № 9–12.— С. 67–69.
15. Ільницький І. Г., Петрух Л. І., Чуловська У. Б., Козубський Ю. О. Досвід використання флуренізиду при лікуванні туберкульозу легень // Тез. доп. V Конгресу СФУЛТ.— Дніпропетровськ, 1994.— С. 71.
16. Ільницький І. Г., Петрух Л. І., Чуловська У. Б. та ін. Безпосередні результати застосування флуренізиду в лікуванні вперше виявлених хворих на туберкульоз легенів // Наук.-методичні аспекти фізіології.— Львів, 1993.
17. Ильницкий И., Петрух Л., Куничкина С. Итоги клинической апробации флуренизида в условиях фтизиопульмонологического центра // Проблемы патологии в эксперименте и клинике.— Львов, 1995.— T. XVI.— С. 151–153.
18. Ільницький І. Г., Сахелашвілі M. I., Ладний О. Я., Гелетій Н. М. Основні принципи етіопатогенетичної терапії при туберкульозі органів дихання // Ліки.— 1995.— № 5.— С. 40–42.
19. Ильницкий И. Г., Чуловская У. В., Козубский Ю. О. и др. Эффективность применения флуренизида в лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Программа и тез. докл. научно-практ. конф. Харьков, 8–10 июня 1993.— С. 152.
20. Калмыкова Г. Н., Чернышева С. П. Воздействие нового противотуберкулезного средства — флуоренизида на функциональное состояние Т- и В-лимфоцитов // Сб. научн. труд., РОДНМИ МЗ РФ “Актуальные вопросы внутренней патологии”.— Ростов-на-Дону, 1993.— С. 83.
21. Калмыкова Г. Н., Чернышева С. П. Сравнительное изучение токсического действия флуренизида и изониазида при туберкулезе // Сб. научн. трудов РОДНМИ МЗ РФ “Актуальные вопросы внутренней патологии”.— Ростов-на-Дону, 1993.— С. 84.
22. Коваленко М. М., Михалик О. І. Про новий вітчизняний оригінальний протимікробний засіб флуренізид // Тези І Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених. Тернопіль, 18-20 травня, 1997 р.— С. 228–229.
23. Козубський Ю. О. Ефективність флуренізиду в комплексній хіміотерапії туберкульозу легень у підлітків // Новые достижения в ранней диагностике и терапии воспалительных заболеваний органов дыхания. Предупреждение хронизации заболеваний // Тез. докл. Респ. науч.-практ. конф.— Харьков.— 1995.— С. 28.
24. Козубський Ю. О. Ефективність хіміотерапії туберкульозу органів дихання у підлітків при використанні ізоніазиду та флуренізиду // Автореф. дис. канд. мед. наук.— К., 1997.— 24 с.
25. Костик О. П., Борис В. М., Петрух Л. І. та ін. Спосіб профілактики туберкульозу у дітей /Патент № 17115 А, Україна, Бюл. № 5, 31.10. 97.
26. Костик О. П., Борис В. М., Петрух Л. І. та ін. Застосування флуренізиду для хеміопрофілактики туберкульозу у дітей // Тези наук.-практ. конф., присвяченої 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги “Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги”.— Львів, 27–28 лютого 1997 р.
27. Костик О. П. Застосування флуренізиду для хеміопрофілактики первинної туберкульозної інфекції у дітей // Експ. та клін. фізіологія та біохімія.— 1997.— Т. 2.— С. 275–277.
28. Костик О. П. Досвід застосування флуренізиду для хіміопрофілактики первинної туберкульозної інфекції у дітей з зон радіаційного забруднення території проживання // Вісник проблем біології і медицини.— 1998.— № 23.— С. 107–110.
29. Костик О. П., Борис В. М., Мажак К. Д. та ін. Хіміопрофілактика туберкульозу у дітей з використанням флуренізиду // Матер. II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України.— Київ, 20-23 жовтня 1998 р.— С. 66.
30. Литвин Л. М., Сибирная Р. И., Ткач. Е. А., Гречуха Н. Р., Новосад М. К., Маненко С. Н. Предварительные результаты применения флуренизида в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Тез. докл. научн.-практ. конф.— Харьков.— 1993.— С. 220.
31. Литвин Л. М., Петрух Л. І., Сибірна P. I. та ін. Імунологічна реактивність у хворих на туберкульоз легень при проведенні специфічної хеміотерапії флуренізидом // Тези науково-практ. конф., присвяченої 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги “Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги”.— Львів, 27–28 лютого 1997 р.
32. Литвин Л. М., Гречуха Н. Р., Сибирная Р. И., Ткач. Е. А., Новосад М. К., Маненко С. Н. Предварительные результаты применения флуренизида в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Тез. докл. научн.—практ. конф.— Харьков.— 1993.— С. 220.
33. Литвин Л. М., Петрух Л. І., Ткач О. А. та ін. Результати лікування флуренізидом хворих на активний туберкульоз легень // Матер. I Національного з’їзду фармакологів України “Сучасні проблеми фармакології”.— Полтава, 1995.— C. 110.
34. Литвин Л. М., Ткач О. А., Костик О. П. Імунологічна реактивність при застосуванні флуренізиду у хворих на деструктивний туберкульоз легень у зонах радіаційного забруднення // Тези Матер. II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України.— Київ, 20–23 жовтня 1998 р.— С. 155.
35. Литвин Л. М., Ткач Е. А. Сибирная Р. И. и др. Предварительные результаты применения флуренизида в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких. Актуальные вопросы микобактериологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней // Тез. докл. науч.-практ. конф.— Харьков, 1993.— С. 220.
36. Мажак К. Д., Костик О. П. Особливості імунологічної реактивності та метаболічних процесів при проведенні хіміопрофілактики туберкульозу флуренізидом у дітей // Одеський медичний журн.— 1999.— № 3.— С. 11.
37. Мажак К. Д., Костик О. П., Петрух Л. І. та ін. Особливості метаболічних процесів при хеміопрофілактиці флуренізидом туберкульозу у дітей // Тези наук.-практ. конф., присвяченої 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги “Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги”.— Львів, 27–28.02.97 р.
38. Мельник В. М., Матусєвич В. Г. Сучасні проблеми лікування та діагностики туберкульозу на тлі зростання його розповсюдженості // Укр. пульмон. журн.— 1997.— № 3.— С. 23–27.
39. Мельник В. П., Панасюк В. О., Храпейчук О. Г. Флуренізид в комбінованій хіміотерапії хронічного туберкульозу легенів // Ліки.— 1995.— № 5.— С. 66–68.
40. Микуляк Ю. Нас може поглинути масштабна епідемія туберкульозу // Ваше здоров’я.— № 47.— 10 липня 1999 р.— С. 5.
41. Михальчук B. I. Клініко-мікробіологічне обгрунтування застосування флуренізиду в хіміотерапії хворих вперше виявленим деструктивним туберкульозом легень // Автореф. дис.... канд. мед. наук.— К., 1997.— С. 19.
42. Нижерадзе Т. Н., Чубенко А. В. Анализ состояния внедрения новых лекарственных средств в развитых странах за 1998 г. // Провизор.— 1999.— № 13.— С. 13–14.
43. Панасюк А. В., Билько И. П., Михальчук В. И. Клиническая оценка эффективности нового фармакологического средства противотуберкулезного действия флуренизида при инфильтративном туберкулезе легких в фазе распада с бактериовыделением // Актуальні проблеми клінічної фармакології. І Укр. наук. конф. за участю країн СНД.— Вінниця.— 1993.— С. 233.
44. Панасюк А. В., Ганущак М. М., Голтуренко В. Я. и др. О применении флуренизида у больных с впервые выявленным деструктивним туберкулезом легких // Туберкулез. Респ. межвед. сб.— К. : Здоров’я, 1992.— С. 32–34.
45. Панасюк В. О. Вплив деяких факторів на результати застосування і переносимість таблеток флуренізиду в комплексному ликуванні дорослих хворих на хронічний деструктивний туберкульоз легень // Укр. пульмон. журн.— 1997.— № 3.— С. 44–47.
46. Панасюк В. О. Результати застосування флуренізиду у хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз легень // Новые достижения в ранней диагностике и терапии воспалительных заболеваний органов дыхания. Предупреждение хронизации заболеваний // Тез. докл. респ. науч.-практ. конф.— Харьков.— 1995.— С. 48.
47. Панасюк В. О. Ефективність хіміотерапії хронічних форм туберкульозу легень із застосуванням флуренізиду // Автореф. дис. канд. мед. наук.— К., 1997.— С. 19.
48. Панасюк В. О., Михальчук B. I. Корекція режимів комбінованої хіміотерапії дорослих хворих на деструктивний туберкульоз легень за допомогою флуренізиду // Укр. пульмонол. журн.— 1997.— № 1.— С. 43–45.
49. Панасюк В. О., Михальчук B. I. Концентрація флуренізиду в крові хворих на деструктивний туберкульоз легень // Лікарська справа.— 1997.— № 2.— С. 37–39.
50. Панасюк О. В., Михальчук B. I., Панасюк В. О., Мазур П. Є. Патент №17994 А Україна, Бюл. № 3, 29.01.97.
51. Панасюк В. О. Флуренізид у хіміотерапії дорослих хворих на хронічний деструктивний туберкульоз легень // Тези матер. II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України.— Київ, 20-23 жовтня 1998 р.— С. 156.
52. Панчишина М., Аль-Кудеймат Ю., Петрух Л. Вплив нового ЛІ-11 препарату на імуноглобуліни і обструктивний синдром у хворих з бронхіальною acтмою // V Конгрес СФУЛТ.— Дніпропетровськ, 1994.— С. 151–152.
53. Панчишина М., Аль-Кудеймат Ю., Федорів Я. М. Вплив флуренізиду на показники функції зовнішнього дихання у хворих на бронхіальну астму і хронічний обструктивний бронхіт // Львів мед. ін-т.— Львів, 1994.— 9 с. : Бібліогр.: 14 назв.— Деп. в ДНТБ України № 2440- Ук. 94 від 14.12.94.
54. Панчишина М. В., Аль-Кудеймат Ю. А., Петрух Л. І. та ін. Використання ЛІ-11 в терапії хворих бронхіальною астмою // Наук.-методичні аспекти фізіології.— 1993.— С. 63.
55. Петрух Л. І., Зіменковський B. C., Калмикова Г. М. та ін. Патент № 23046, Україна.— Бюл. № 3, 30.06.98.
56. Петрух Л. І., Коваленко М. М., Михалик О. І. Флуренізид — новий оригінальний препарат для лікування туберкульозу // Фармаком.— 1999.— № 2.— С. 9–13.
57. Петрух Л. І., Литвин Л. М., Ткач О. А. та ін. Нові аспекти фармакотерапії туберкульозу // Тези матер. II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України. Київ, 20–23 жовтня 1998 р.— С. 157.
58. Пухлик Б. М. Епідемія туберкульозу в Україні — причини і шляхи її зупинення // Ліки України.— 1999.— № 7–8.— С. 10–11; Ліки України.— 1999.— № 9.— C. 10–12.
59. Пухлик Б. М. Деякі напрямки лікування хвороб органів дихання // Ліки.— 1995.— № 5.— С. 33–39.
60. Сибірна P. I. Бактеріостатична активність флуренізиду щодо атипових мікобактерій // Мікробіолог. журн.— 1994.— Т. 56.— № 1.— С. 98–99.
61. Сибирная Р. И. Иммунологические исследования при лечении туберкулеза с использованием флуренизида // Проблемы туберкулеза.— 1997.— № 5.— С. 27–29.
62. Ткач О. А. Результати лікування флуренізидом хворих на деструктивний туберкульоз легень // Тези Респ. наук.-практ. конф. “Новые достижения в ранней диагностике и терапии воспалительных заболеваний органов дыхания. Предупреждение хронизации заболеваний”.— Харків, 1995.— С. 72–73.
63. Ткач О. А., Кривич О. С. Ефективність комплексного лікування хворих на активний туберкульоз легень з застосуванням флуренізиду // Актуальні питання військової медицини.— Львів, 1997.— С. 62–63.
64. Ткач О. А. Ефективність лікування туберкульозу похідними флуорену в клінічних та експериментальних умовах // Експ. та клін. фізіологія і біохімія.— 1997.— Т. 2.— С. 306–307.
65. Ткач О. А., Литвин Л. М., Петрух Л. І., Гречуха Н. Р. Про контрольні клінічні дослідження флуренізиду // Клінічна фармація.— 1999.— Т. 3.— № 2.— С. 109–111.
66. Тютюнькова Н. Г. Обоснование использования флуренизида как противотуберкулезного препарата (экспериментально-клиническое исследование) // Автореф. дис. канд. мед. наук.— М., 1997.— С. 26.
67. Фещенко Ю. І. Вирішення основних терапевтичних проблем у фтизіопульмонології за допомогою лікарських засобів, зареєстрованих в Україні // Ліки.— 1995.— № 5.— С. 27–32.
68. Фещенко Ю. І. Стан і невирішені проблеми медикаментозного лікування туберкульозу та неспецифічних захворювань легенів // Ліки.— 1995.— № 5.— С. 13–27.
69. Фещенко Ю. І. Паличка Коха загрожує нації // Урядовий кур’єр.— 24 липня 1999 року.— № 137.— С. 11.
70. Фещенко Ю. І., Мельник В. М. Епідеміологічна ситуація з туберкульозу в Україні та діяльність протитуберкульозної служби // Укр. пульмонол. журн.— 1997.— № 3.— С. 5-8.
71. Фещенко Ю. І., Мельник В. М. Медико-соціальні та організаційні аспекти фтизіопульмонології // Матер. II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України.— Київ, 20–23 жовтня 1998 р.— С. 19-22.
72. Хоменко А. Г. Стратегия DOTS и ее распространение в России // Проблемы туберкулеза.— 1999.— № 1.— С. 73.
73. Чура Г., Мажак К., Кутернога Л., Ткач О. Дія флуренізиду на реактанти “гострої фази” у хворих на туберкульоз легень. // Тези II Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. Тернопіль, 6–8 травня 1998.— С. 36.
74. Borys W., Petruch L., Kostyk O. u. a. Besonderheitenablauf der Metabolitenprozesse bei den Kindern mit der primaren Tuberkulosinfektion bei der Anwendung der Chemieprophilaxe / Osterreich, October, 1996.
75. Borys W., Rudnicka I., Tomaschov W. Vyniki lechenia astmy ostzelowej u dzeci z zastosowaniem flurenizidu // Alergia astma, immunologia kimicna.— 1999.— Т. 4.— S. 98.
76. Panchyshyna M. V., AL-Qdemat Y. A., Panchyshyn J. M.., Petruch L. I., Kazmirchuk T. G. Effekt of
77. Flurenizide on adaptive reactions in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Int. J. Clin. Pharm. Res., 1997.— Vol. XVII.— № 1.— P. 47–52.
78. Tkacz О. Correction of allergic reactions in patients during tuberculosis therapy. // Int. Rev. of Allergology & Clinical immunology.— 1997.— Vol. III.— suppl. 2.— P. 102–103.