К.м.н. А. Е. Марков

Кверцетин: применение при аспириновой бронхиальной астме

Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины

По данным различных исследователей, больные наиболее тяжелым клинико-патогенетическим вариантом бронхиальной астмы — аспириновой бронхиальной астмой (АБА) составляют от 0,2 до 50% всех больных БА [1].

О сочетании астмы, полипоза носа и непереносимости аспирина было впервые сообщено в 1922 году, позднее это сочетание было детально описано и названо аспириновой триадой или аспириновой бронхиальной астмой [2].

Основные особенности патогенеза АБА связаны с изменениями обмена арахидоновой кислоты (АК) [3], в связи с этим важными являются исследования клинической эффективности лекарственных средств, блокирующих ферменты цикла АК, к которым относятся и флавоноиды.

Кверцетин — вещество желтого цвета, является производным флавона. В растениях он присутствует в виде гликозидов, одним из которых является рутин [4, 5]. В связи с широким спектром биологического действия и низкой токсичностью препарат давно привлекал внимание исследователей.

Продемонстрирована способность кверцетина блокировать фосфолипазу А2 и предотвращать высвобождение арахидоновой кислоты из клеток [6]. В ряде экспериментальных исследований показана способность кверцетина блокировать 5-липоксигеназу, что предотвращает синтез лейкотриенов [7, 8]. В эксперименте показана также способность кверцетина ингибировать эффект лейкотриена В4 [9].

Известно, что кверцетин влияет на ферментативные системы [4, 5], имунные и обменные процессы в организме [10, 11], вызывает гиполипидемический, гипоазотемический и гипогликемический эффекты [12].

Представляют интерес также антигистаминные и антиоксидантные свойства кверцетина. Было показано, что кверцетин снижает активность АТФаз (Na+/K+ и Са++) [13]. Ингибиция Са++ АТФазы приводит к прекращению перехода ионов кальция внутрь клетки, что препятствует высвобождению гистамина. При этом в небольших концентрациях кверцетин останавливает выделение гистамина, индуцированное антигеном, препятствуя активации IgE рецепторов ионами кальция. В большой концентрации кверцетин останавливает окислительное фосфорилирование и предотвращает выделение гистамина, индуцированное ионофором Са++ А23187 [14]. Показано, что антигистаминная активность кверцетина выше, чем кромогликата натрия [15].

Таким образом, основным механизмом угнетения аллергических реакций кверцетином является стабилизация мембран тучных клеток и блокирование выхода из них медиаторов.

Целью исследования было выяснение особенностей влияния кверцетина на показатели иммунологической реактивности организма и оценка его клинической эффективности.

Нами обследовано 40 больных АБА, находившихся на стационарном лечении в НИИ фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины.

Больные были разделены на две репрезентативные группы, сопоставимые по полу, возрасту и степени тяжести заболевания: I группа — в составе 20 человек (11 женщин и 9 мужчин) получала в комплексном лечении кверцетин в гранулах в дозе 2,0 г в сутки (Борщаговский ХФЗ) на протяжении 14 суток, II группа — 20 человек (12 женщин и 8 мужчин) получала только традиционное лечение. В качестве контроля иммунологических показателей обследовано 20 здоровых лиц — доноров крови.

Установлено, что до начала лечения у всех обследованных нами пациентов АБА отмечался клеточный иммунодефицит, проявлявшийся достоверным падением количества Т-лифоцитов (I группа — Е-РОК 29,8 ± 1,6 %, II — 28,9 ± 1,1 %, контроль —41,3 ± 1,8 %) и существенными изменениями их субпопуляционного состава, которые выражались достоверным снижением числа Еа-РОК и соответственно повышением иммунорегуляторного индекса (таб. 1). У больных обеих групп было отмечено угнетение функциональных свойств Т-клеток — определялось достоверное падение интенсивности РБТЛ и РТМЛ с ЛМ.

Примечания:
    * - достоверно по сравнению с контролем здоровых лиц (р < 0,05)
    ** - достоверно до и после лечения ( р < 0,05)

Количество В-лимфоцитов у больных I и II групп существенно не отличалось от нормы, но функциональная активность их была существенно нарушена: определялось достоверное уменьшение содержания нормальных антител, дисиммунолгобулинемия (повышение сывороточных иммуноглобулинов M и G). У всех обследованных нами больных до лечения отмечалось выраженное повышение содержания ЦИК (I группа —130,8 ± 5,4 ед. оптич. плотности, II — 131,5 ± 6,2 ед. оптич. плотности, норма — 96,6 ± 12,4 ед. оптич. плотности, р < 0,05). У пациентов также определялись комплементсвязывающие противолегочные антитела и С-протеин, что указывало на наличие выраженной аутоиммунизации организма и на активный воспалительный процесс.

Нами также выявлены изменения со стороны нейтрофильных гранулоцитов (НГ) периферической крови у обследованных лиц (таб. 2). Определялось нормальное содержание НГ в периферической крови у обследованных пациентов обеих групп, однако функциональная активность указанных клеток была нарушена. Так, до лечения у больных обеих групп наблюдалось достоверное падение их поглотительной функции (ПФ составялял в I группе 45,1 ± 2,5 %, во второй группе — 44,8 ± 1,9 %, норма — 60,3 ± 1,6 %). Кроме того, определялось значительное повышение НСТ-теста: в 1 группе 71,3 ± 1,8%, во второй — 68,2 ± 1,7%, норма — 58,1 ± 2,5%, p < 0,05 (таб. 2).

Примечания:
    * - достоверно по сравнению с контролем здоровых лиц (р < 0,05)
    ** - достоверно до и после лечения ( р < 0,05)

Повторное исследование больных после завершения лечения выявило положительное воздействие на показатели клеточного иммунитета, что проявлялось достоверным увеличением Е-РОК, Еа-РОК, Етфч-РОК. РБТЛ и РТМЛ на ЛМ преимущественно при комплексном лечении больных АБА с включением кверцетина. У пациентов контрольной группы, получавших традиционное лечение, достоверных изменений указанных показателей не было выявлено.

После завершения лечения количество В-лимфоцитов существенно не изменилось, однако нарушенные исходно функциональные свойства этих клеток, титр гетерофильных агглютининов и повышенные уровни иммуноглобулинов М и G нормализовались. У больных второй (контрольной) группы в процессе лечения все показатели В-системы иммунитета достоверно не изменились.

В результате лечения у пациентов I группы отмечены положительные сдвиги со стороны функциональных показателей НГ периферической крови. ПФ и НСТ-тест, характеризующие поглотительную функцию и кислородозависимый метаболизм этих клеток при повторном исследовании находились уже в пределах нормальных величин. У лиц контрольной группы нормализации указанных показателей не было отмечено (таб. 2).

Таким образом, можно заключить, что кверцетин обладает иммунокорригирующим действием, способствуя нормализации исходно сниженных показателей системного иммунитета у пациентов АБА. Включение гранулированного кверцетина в комплексное лечение таких больных способствовало снижению выраженности аутоиммунных реакций и повышению функциональный свойств НГ, играющих существенную роль в реализации патологического процесса при АБА.

Проведенный анализ клинической симптоматики показал, что до лечения у всех пациентов обеих групп выслушивались сухие хрипы, отмечался сухой кашель. Частота приступов удушья до лечения составляла в первой группе 4,3 ± 0,4; во второй — 4,6 ± 0,5; р < 0,05. Количество вдохов ингаляционных бронхолитиков (сальбутамол) в сутки составляло в 1 группе 3,9 ± 0,7, во 2 группе — 4,1 ± 0,6; р < 0,05. Показатели ФВД до лечения в обоих группах были умеренно снижены и достоверно не отличались в обеих группах больных.

После лечения у 12 (60%) больных I группы и у 5 (25%) II группы хрипы полностью исчезли. У 14 (70%) пациентов I группы и у 7 (35%) II группы после лечения кашель прекратился или значительно уменьшился. Частота приступов удушья после лечения статистически достоверно снизилась в обеих группах: в I группе с 4,3 ± 0,4 до 1,3 ± 0,2; во второй с 4,5 ± 0,5 до 2,1 ± 0,3 в сутки (р < 0,05). Суточная доза бронхолитиков существенно снизилась в обеих группах: в первой — до 1,5 ± 0,2 в сутки, во второй — до 2,1 ± 0,1 в сутки. У пациентов I группы после применения кверцетина отмечалась достоверное увеличение ряда (ОФВ1, ПОС выдоха) показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Во второй, контрольной группе в те же сроки показатели ФВД существенно не изменились.

Таким образом, у пациентов АБА, в комплексное лечение которых был включен кверцетин, нами отмечена значительная положительная динамика исследуемых клинических показателей. У больных, получавших кверцетин, отмечалась меньшая частота приступов удушья, уменьшение дозы применяемых ингаляционных бронхолитиков по сравнению с пациентами контрольной группы. Выявлено также положительное влияние гранулированного кверцетина на показатели ФВД.

Полученные данные свидетельствуют о том, что кверцетин обладает как иммуномодулирующим, так и противовоспалительным эффектом и может быть рекомендован для комплексного лечения больных АБА.

Выводы

1. Кверцетин обладает иммунокорригирующим действием, способствуя нормализации исходно сниженных показателей системного иммунитета у пациентов АБА. Включение гранулированного кверцетина в комплексное лечение таких больных способствовало снижению выраженности аутоиммунных реакций и повышению функциональный свойств НГ, играющих существенную роль в реализации патологического процесса при АБА.
2. У больных отмечалось уменьшение частоты приступов удушья, уменьшение частоты применения ингаляционных бронхолитиков по сравнению с пациентами контрольной группы.
3. Выявлено также положительное влияние гранулированного кверцетина на показатели ФВД.
4. Полученные данные свидетельствуют о том, что кверцетин обладает как иммуномодулирующим, так и противовоспалительным эффектом и может быть рекомендован в комплексном лечении больных АБА.

Литература

1. Болезни органов дыхания/Руководство под редакцией Н. Р. Палеева.— М.: Медицина, 1990.— Т. 3.— С. 5–109.
2. Samter M., Beers R. F. Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis/Ann. Intern. Med.— 1968.— Vol. 68.— P. 975–983.
3. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma//Eur. Respir. J.— 1990.— Vol. 3., № 5.— P. 588–593.
4. Лоскутов И. А. Некоторые аспекты иммунотропной активности флавоноида кверцетина//Роль молодых ученых и специалистов медиков в совершенствовании медицинской помощи населению: Тез. докл.— Челябинск, 1987.— С. 54–55.
5. Кугач В. В., Никульшина Н. И., Ищенко В. И. Лекарственные формы флавоноидов//Хим.-фармацевт. журнал.— 1988.— Т. 22.— № 8.— С. 1018–1025.
6. Lee T. P., Matteliano M. L., Middleton E. Effect of flavonoids on human polymorphonuclear leukocyte lysosomal enzyme release and phospholipid metabolism//Life Sci.— 1982.— N. 31.— P. 2765.
7. Колчин И. Н., Попович Л. Ф., Грабовский Л. А. и соавт. Эффект ингибитора 5-липоксигеназы кверцетина на функциональные и морфологические проявления повреждения миокарда при ишемии и реперфузии сердца//Кардиология.— 1990.— Т. 30.— № 3— С. 72–75.
8. Landolfi R., Mower R.L., Steiner M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Structure-activity relations.— Boichem. Pharmacol.— 1984.— Vol. 33.— № 9.— P. 1525–1530.
9. Wang Z. Y., Chen D. C., He Y. et al. Effect of leukotriene B4 on arachidonate metabolism and activation of blood cells and endothelial cells//Chung Kuo Yao Li Hsuen Pao.— 1993.— Vol. 14.— № 2.— P. 155–158.
10. Busse W.W., Kopp D.E., Middleton E.I. Flavonoid modulation of human neutrophil function //J. Allergy Clin. Immunol.— 1984.— № 73.— P. 801.
11. Ratty A.K., Das N.P. Effects of flavonoids on nonenzymatic lipid peroxidation: structure-activity relationship//Biochem. Med. and Metab. Biol.— 1988.— Vol. 39.— № 1.— P. 69–70.
12. Земцова Г. Н., Бандюкова В. А. Флавоноиды как лекарственные препараты //Фармация.— 1982.— Т. 31.— № 3.— С. 68–70.
13. Fewtrell C.M.S., Gomperts B.D. Quercetin: a novel inhibitor of Ca 2+ influx and exocytosis in rat peritoneal mast cells//Biochem.— Biophys. Acta.— 1977.— 469: 52.
14. Middleton E., Drzewiecki G., Krishnarao D. Quercetin: an inhibitor of antigen-induced basophil histamine release//J. Immunol.— 1981.— № 127.— P. 546.
15. Otsuka H., Inaba M., Fujikura T., Kunitomo M. Histochemical and functional characteristics of metachromatic cells in the nasal epitelium in allergic rhinitis: studies of nasal scapings and their dispersed cells//J. Allergy Clin. Immunol.— 1995.— Vol. 96.— № 4.— P. 528–536.