Никитюк В. Г., Шемет Н. А.

История, преимущества и современная классификация желатиновых капсул

Государственный научный центр лекарственных средств, г. Харьков

Как известно, капсулы — дозированная лекарственная форма, представляющая собой лекарственный препарат, заключенный в оболочку, основным компонентом которой является, как правило, желатин.

Предшественниками современных желатиновых капсул можно считать крахмальные облатки. Первое упоминание о них, как считают ученые, относится к 1500 г до н. э. и обнаружено Георгом Эбертом в древнеегипетском папирусе [1]. Однако впоследствии о них, к сожалению, забыли. Поэтому капсулы в их современном виде можно считать относительно молодой лекарственной формой — первый патент на изготовление желатиновых капсул для фармацевтических целей был получен в 1833 году французским студентом-фармацевтом Франсуа Моте и парижским аптекарем Жозефом Дюбланком [2].

Первые капсулы получали погружением небольшого кожаного мешочка, заполненного ртутью, в расплав желатина. После того, как желатиновая пленка высыхала и затвердевала, ртуть удаляли, а полученную капсулу можно было легко снять. Капсулы заполняли медикаментом (в то время только жидким — масла или масляные растворы, которые вводили при помощи пипетки), а отверстие герметично закрывали каплей желатина. В том же году Моте получил дополнительный патент на процесс, в котором кожаный мешочек со ртутью был заменен металлическим штифтом в форме оливы. Этот метод в усовершенствованном виде применяется и до настоящего времени в лабораторной практике при изготовлении мягких желатиновых капсул.

В 1846 году еще один француз — Жюль Леуби — получил патент на «метод изготовления лекарственных покрытий» [3]. Он первым начал изготавливать двухсекционные капсулы, которые получал, опуская закрепленные на диске металлические штифты в раствор желатина. Две части подгонялись друг к другу и образовывали «цилиндрическую коробочку в форме кокона шелковичного червя». В эти капсулы аптекари могли помещать уже порошки или их смеси, изготавливаемые по рецепту врача. В современном виде этот метод применяется в производстве твердых двустворчатых желатиновых капсул.

Первенство в изобретении аппаратов для производства и заполнения двухсекционных капсул также принадлежит французам (Лимузин, 1872 г.) [4]. Однако, в дальнейшем, пальма первенства в развитии производства двухсекционных желатиновых капсул и препаратов в этой форме переходит к Америке — в 1888 году инженер Джон Рассел из Детройта запатентовал процесс изготовления желатиновых капсул, удобный для промышленного производства [5]. А в 1895 году метод был усовершенствован специалистом известной компании Parke, Davis & Co Артуром Колтоном: производительность его установки составляла от 6000 до 10000 капсул в час. Усовершенствованные и значительно более производительные автоматы марки «Colton» используются и сегодня. Эта же фирма стала одной из первых, начавших применять автоматы для заполнения и последующего закрывания двустворчатых капсул.

В немецкой «Энциклопедии общей фармации», вышедшей в 1904 году появляется система нумерации двухстворчатых желатиновых капсул, предложенная фармацевтом из Детройта Хубелем [6]: 00 — для самых больших и 5 — для самых маленьких. В то же время в Европе первоначально 0 использовался для обозначения наименьших капсул, а 5 — наибольших.

Американская фирма Parke, Davis & Co впервые начала выпускать мягкие капсулы методом штампования6. Этот метод в 1933 году был усовершенствован американским инженером Робертом Шерером (основателем одноименной компании — R. P. Sherer) — он заменил горизонтальный пресс на 2 вращающихся вертикальных барабана, снабженных рядом винторезных матриц, вырезающих капсулы сразу после их заполнения через специальные клиновидные устройства с одновременным запаиванием [7,8].

Все это послужило производственной базой для широкого выпуска капсулированных лекарственных препаратов во всем мире после открытия антибиотиков. Начало широкого применения в медицинской практике антибиотиков, характеризующихся неприятным горьким вкусом, послужило толчком в развитии этой лекарственной формы. После освоения выпуска высокопроизводительных автоматов, позволявших получать желатиновые капсулы в действительно больших количествах, темпы роста препаратов в этой лекарственной форме значительно опередили аналогичные показатели других форм.

Крупнейшими производителями капсулированных лекарственных препаратов на сегодняшний день являются фирмы стран «Большой семерки», а также Бельгии, Южной Кореи, Швейцарии, Мексики [9]. В Украине это производство находится в стадии становления и его развитие — актуальная задача отечественной фармацевтической науки и промышленности.

Столь высокая популярность этой лекарственной формы у производителей, потребителей и врачей объясняется целым рядом преимуществ и положительных характеристик, в частности:

	точность дозирования — современное оборудование обеспечивает высокую точность заполнения капсул наполнителем (с допуском не превышающим ± 3%) и минимальные потери;
	высокая производительность — в зависимости от используемого оборудования, методов наполнения, характеристик наполнителя и его дозировки современные автоматы позволяют получать до 120 тысяч капсул в час;
	высокая биодоступность — исследования, проводившиеся целым рядом ученых (Эккерт, Линдвальд и др.) показали, что капсулы зачастую быстрее распадаются, чем таблетки или драже, а их жидкое или неспрессованное твердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека [8];
	расширение показаний к применению — в некоторых случаях капсулы, как лекарственная форма препаратов, помогают выявить новые виды фармакологической активности, которые не проявлялись при одинаковых дозах в других лекарственных формах (например, группой ученых научной лаборатории итальянской фирмы «Pharmagel» было установлено, что таблетки темазепама в дозе 20 мг проявляли транквилизирующие свойства, в то время, как эта же доза в капсулах дает гипнотический эффект и позволяет использовать его в качестве снотворного) [10];
	высокая стабильность — оболочка капсул обеспечивает достаточно высокую герметичность и изоляцию лабильных компонентов содержимого от различных неблагоприятных факторов внешней среды (кислород воздуха, прямой солнечный свет, перепады влажности и др.), благодаря чему зачастую можно избежать необходимости применения антиоксидантов или стабилизаторов, либо снизить их количества;
	корригирующая способность — оболочка капсул также помогает скрыть неприятный вкус, которым обладают многие лекарственные вещества. Эта особенно важно в педиатрии, так как применение такой популярной в этой области медицины лекарственной формы, как сиропы, не всегда рационально (например из-за неточности дозирования, недостаточной стабильности некоторых лекарственных веществ и т. д.);
	сведение к минимуму возможности производственных ошибок — возможность применения различных окрашиваний а также нанесения маркировки позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов в процессе производства;
	высокая эстетичность — также достигается благодаря применению различных красителей при получении оболочек капсул. В этой связи примечательно наблюдение, сделанное доктором Максом Люшером из Швейцарии, длительное время занимавшимся анализом значения цвета для лекарственных средств. Он утверждает, что хотя цвет и не является объективным фактором выбора медикаментов, он, тем не менее, является важным психологическим фактором выбора того или иного препарата. На этом основaно использование добавочного терапевтического действия цвета [11,12]. Сегодня ведущими фармацевтическими фирмами применяется до 1000 различных цветов и оттенков для окрашивания оболочек капсул [11];
	возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства — наиболее наглядно это можно продемонстрировать на примере создания так называемых кишечнорастворимых капсул (устойчивых к действию желудочного сока, но легко разрушающихся в среде тонкого кишечника), а также капсул-ретард (с пролонгированным высвобождением лекарственного средства), что может достигаться различными технологическими приемами;
	щадящие технологические режимы — технологические приемы инкапсулирования позволяют избежать нежелательных для многих лабильных веществ воздействий влаги (например при влажном гранулировании), давлении (например при прессовании таблеток);
	другие.

Большое разнообразие капсулированных препаратов требует их систематизации и классификации.

Общепринято деление желатиновых капсул в зависимости от технологии получения на твердые или двустворчатые (capsulae dure or operculate), состоящие из разделяющихся между собой корпуса и крышечки, и на мягкие (capsulae molles) или цельные, которые, в свою очередь, в зависимости от технологии получения, могут быть разделены на шовные (имеющие продольный шов спайки двух равных половинок), с капельной запайкой и бесшовные.

Авторам приходилось сталкиваться с не совсем верным представлением, что твердые капсулы должны быть твердыми на ощупь, а мягкие — эластичными. В действительности это справедливо лишь отчасти. Мягкие капсулы получили свое название от того, что наполнитель в процессе их изготовления помещается еще в мягкую, эластичную оболочку, после чего капсулы подвергаются дальнейшим технологическим процессам формования, в результате которых первоначальная эластичность оболочки частично, а иногда и полностью, теряется. Твердые же капсулы заполняются лишь после того, как предварительно пройдут весь технологический цикл формования и приобретут жесткость.

Можно подразделять капсулы в зависимости от предназначения: кроме большого спектра лекарственных и лечебно-профилактических средств для медицинской практики, находят широкое распространение различные пищевые добавки выпускаемые в капсулах (например продукция «Гербалайф», продукты Национальной академии питания США и ряд других), препараты для ветеринарии (например «капсувит»), а также получающие все большую популярность на Западе косметические средства (ароматизаторы для ванн, косметические кремы, масла и др.)

Значительное расширение номенклатуры современных лекарственных препаратов и технологических возможностей их получения позволяют разделить капсулы по месту введения: кроме широко применяющихся энтеральных капсул (для применения внутрь), в настоящее время выпускаются препараты в форме капсул для местного применения (ректальные, вагинальные, сублингвальные, известны работы по созданию капсул для жевания, а также содержащих капли ушные и глазные) [13,14]. Кроме того, энтеральные капсулы можно подразделить по месту высвобождения лекарственного средства на распадающиеся в желудке (большинство) и на кишечнорастворимые (стойкие к действию желудочного сока, но быстро распадающиеся в среде тонкого кишечника). Отдельную подгруппу составляют капсулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства (капсулы-ретард).

Желатиновые капсулы могут отличаться по вместимости. При этом твердые капсул во всем мире выпускаются 8 стандартных типоразмеров (Standart): от № 5 (наименьшие) до № 000 (наибольшие). Некоторыми фирмами освоен выпуск дополнительного девятого типоразмера № 0el (0 elongated, т. е. размер 0 для капсул удлиненной формы). Кроме них за рубежом в последнее время получили распространение капсулы типа Supro пяти стандартных типоразмеров от А до Е. Средняя вместимость обоих типов капсул представлена в таблице 1.

Таблица 1
Средние вместимости и масса твердых капсул Standart, Snap-Fit, Coni-Snap

Supro

Твердые желатиновые капсулы состоят из двух цилиндрических частей: корпуса с полусферическим основанием и крышечкой той же формы, но более короткой. Внутренний диаметр крышечки фактически равен внешнему диаметру корпуса. При соединении две части составляют контейнер стандартных размеров.

Для более прочного и надежного соединения крышечки и корпуса в конце 60-х годов ведущими производителями начат выпуск капсул Snap-Fit15 — это капсулы стандартных типоразмеров (от 5 до 00), в которых имеется так называемый «замок» — пара концентрических желобков (один на корпусе, недалеко от края, и один на крышечке), которые обеспечивают взаимную блокировку крышечки и корпуса при соединении и делают невозможным открытие капсул при дальнейших операциях. До наполнения пустая капсула Snap-Fit предварительно закрывается при помощи двух насечек, расположенных по отношению друг к другу под углом 1800 на крышечке между ее краем и желобком. Эти насечки захватывают желобок на теле и сохраняют капсулу в закрытом состоянии до тех пор, пока две ее части не будут разделены на заполняющем устройстве.

Внедрение высокопроизводительных наполняющих устройств последнего поколения привело к необходимости технических усовершенствований, в результате чего фирмой «Capsugel» были разработаны капсулы Coni-Snap16 — стандартного типоразмера (от 4 до 00) с коническим краем, который обеспечивает большую свободу между двумя частями в начале процесса соединения, уменьшает опасность попадания встык, в результате чего исключается возможность растрескивания, дающая основной процент брака при заполнении капсул на автоматических устройствах: результаты испытаний по наполнению показали, что частота возникновения дефектов для капсул Coni-Snap составляет примерно 1/10 от обычной [16].

Одним из последних новшеств являются капсулы Coni-Snap с «ямочками». Кроме двух насечек для сохранения капсулы в закрытом состоянии до наполнения, на капсулу наносится еще 4 насечки в виде ямочек круглой или овальной формы. Новая конструкция, обеспечивающая предварительную блокировку, сокращает возможность открывания капсул во время транспортировки и наполнения, уменьшает количество отбраковываемых капсул при наполнении на автоматах.

В интересах безопасности больного, для предотвращения возможности произвольного открывания капсул, была разработана новая модификация — капсулы Coni-Snap SUPRO16 (размеры от А до Е). Это также двухсекционная капсула, но с крышечкой, закрывающей почти весь корпус (так, что остается видимым только его закругленный конец). Их практически невозможно открыть не повредив, так как не остается места для захвата, чтобы разъединить между собой обе части. Кроме того, она обладает некоторыми преимуществами, такими как: простота наполнения вследствие большего диаметра, возможность экономить блистерный материал упаковки (рис. 1).

рис. 1. Твердые желатиновые капсулы

Мягкие желатиновые капсулы также могут различаться по вместимости, хотя четкой стандартизации, в отличие от твердых капсул, не существует. Шовные мягкие капсулы могут вмещать до 7,5 мл. Емкость валков автомата, с помощью которых капсулы формуются, наполняются и запаиваются, измеряется в единицах, именуемых minim. При этом 1 minim равен в среднем 0,062 мл, а наиболее применяемые размеры ячеек валков составляют от 2 до 80 minim. Более вместительные капсулы (до 120 minim) нашли применение в парфюмерной промышленности.

В отличие от мягких бесшовных капсул, имеющих строго сферическую форму, шовные капсулы могут отличаться по форме и бывают сферическими (round), продолговатыми (oblong), овальными (oval), в виде ректальных суппозиториев (suppositories) и тубатин (tubes). При необходимости можно изготавливать мягкие шовные капсулы и других форм (рис. 2).

рис. 2. Мягкие желатиновые капсулы

Можно также различать капсулы по консистенции инкапсулируемой массы. Она может быть:

	твердой сыпучей, предназначенной прежде всего для заполнения твердых капсул (порошки и их смеси, гранулы, пеллеты, микрокапсулы);
	жидкой, предназначенной преимущественно для заполнения мягких капсул (масла и масляные растворы, некоторые неводные растворы и текучие суспензии);
	пастообразной, которую на современном оборудовании можно с одинаковым успехом помещать как в твердые, так и в мягкие капсулы.

Современные автоматы по наполнению твердых желатиновых капсул позволяют инкапсулировать также небольшие таблетки [6] или драже, а также их комбинации или комбинации различных сыпучих наполнителей.

Разработка технологий инкапсулирования лекарственных препаратов применительно к условиям отечественного производства — актуальная задача фармацевтической науки. В 1963 году в Харьковском химико-фармацевтическом институте (ныне ГНЦЛС) были начаты работы по исследованию желатина и подбора композиций желатиновых масс для получения оболочек капсул, которые постепенно расширились до разработки препаратов сперва в форме мягких, а позже — и твердых капсул. Эти работы нашли и продолжают находить практическое применение на предприятиях не только Украины, но также России и Беларуси, где внедрены технологии получения желатиновых масс и инкапсулирования лекарственных средств. Сами капсулы, как одна из современных лекарственных форм, все более широко внедряются в отечественное производство и медицинскую практику.

Литература

1. La Wall, C. H. 4000 years of pharmacy, an outline history of pharmacy and allied sciences, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia — London — Montreal, 1940.
2. Sonnedecker G., Griffenenhagen G.: A History of Sugar Coated Pills and Tablets, Jornal of Am. Pharm. Ass., Vol. 18, 8, 1957, 487.
3. Dorvault S. L. M.: L’officine ou repertoire general de pharmacie pratique, Paris, Vigot Frere, 1923, 504.
4. Geissier E., Morller J.: Real-Enzyclopadie der Gesamten Pharmazie, 3 Band, Urban und Schwarzenberg, Berlin — Wien, 1904.
5. Griffenhagen G., Sonnedecker G.: A History of Sugar Coated Pills and Tablets, Journal of Am. Pharm. Ass., Vol. 18, 9, 1957, 553.
6. All about hard gelatine capsules. Firm «Capsugel», Basel, Switzerland, 1994, 47 p.
7. Muller G. Methods and Machines for making Gelatin Capsules. — Manuf. Chem., 1961, vol. 32, 2, p. 63–66.
8. Die Kapsel, R.P.Sherer Gmbh, Eberbach/Baden, vol. 37, 1980, p. 1735–1776.
9. Manufactoring of Gelatin Capsules. Capsule Technology International Ltd.— Canada, Montreal, 1992, 17 p.
10. Mateo A. Novel Drug Formul. Syst. Delivery Devices: Int. Seminar, Riga, May 20–24, 1991, P. 21–23.
11. Capsugel AG, Basel: The Naw Capsule Colours — Appearance and Effect, BAS-88, 1978.
12. Buckelew L., Coffield K.: An Investigayion of Drag Expectancy as a Function of Capsule Color and Size and Preparation Forms, Jornal of Clinical Psychopharmacology, vjl. 2, 4, 1982, P. 245.
13. The Benefits of the soft galatine capsule as a dosage form — and popular product types Europe and the U.S.A.//Novel Drug Formulation Syst. Delivery Devices, Int. Semin., Riga, May 20–24, 1991, p. 2-8.
14. Soft elastic gelatine capsules for chew and method of their reception (Мягкие эластичные желатиновые капсулы для жевания и метод их получения)/R. P. Sherer, патент 4532126, США. Завл. 8.11.83 г., № 549998, опубл. 30.07.85 г., МКИ А23G 3/30, А61К9/98, НКИ 424/48.
15. Capsugel AG, Basel: Measurement to Datermine the Force Required to Open Hard Gelatin Capsulae, BAS-69, 1971.
16. Capsugel AG, Basel: Coni-Snap capsule, BAS-92, 1979.