Л. В. Львова, канд. биол. наук

Он не щадит никого

журнал «Провизор»

Рак не щадит никого — ни детей, ни взрослых. Каждый год от злокачественных новообразований гибнет около 5 млн человек, несмотря на то, что усилия многих специалистов сосредоточены на расшифровке механизмов возникновения, современных методах диагностирования и поиске новых, эффективных средств лечения этого страшного заболевания.

Во всем виноват геном

У раковой клетки есть одна интересная особенность — для организма она вроде бы своя, но ведет себя как чужая, не подчиняясь строгим правилам, контролирующим деление клеток. Совершенно неожиданно обычная, вполне нормальная клетка может стать «непослушной» и начать безудержно делиться, то есть превращается в раковую, да еще и передает это свойство следующим поколениям.

В мощной армии «невидимых защитников» есть небольшой отряд Т-киллеров, способный распознать и обезвредить раковую клетку. В 80-х годах сотрудник Национального института рака (США) Стивен Розенберг довольно успешно использовал «способности» этих лимфоцитов при лечении рака: выделенные из крови больного Т-киллеры он обрабатывал интерлейкином-2 и затем вводил их в кровь пациента. Результаты были весьма обнадеживающие: ему удалось полностью излечить больную меланомой, а у целого ряда пациентов наблюдалось резкое уменьшение опухоли. Получил ли предложенный способ широкое распространение или нет, история, к сожалению, умалчивает.

Откуда же все-таки берутся раковые клетки? Этот вопрос мучил не одно поколение ученых. С одной стороны, они передают свои «дурные качества» по наследству, и это наводит на мысль, что во всем виноваты какие-то изменения в ДНК. С другой — дифференцировка клеток многоклеточных организмов обусловлена изменением активности генов (причем сами гены при этом не меняются, более того, даже их последовательность остается прежней, но почему-то в разных клетках работают различные гены).

Одно время существовала теория, согласно которой рак возникает, когда по каким-то внутренним причинам дифференцировка клеток разлаживается, то есть нарушается нормальная работа специфических генов. Смертельный удар этой теории был нанесен в начале века. Именно тогда выяснилось, что у животных рак можно вызвать и внешними факторами, в частности вирусами.

В 40-х годах советский ученый Лев Алексеевич Зильбер выдвинул вирусогенетическую теорию рака. Суть ее проста: попадая в здоровую клетку, ДНК онковируса встраивается в ДНК клетки, меняет ее генетические свойства, из-за чего клетка начинает интенсивно делиться. Встроенная в геном ДНК вируса удваивается вместе с ДНК клетки и передается по наследству.

Казалось бы, объяснение наконец-то найдено, но... Теория Зильбера не могла объяснить механизм развития рака при действии канцерогенов, и самое главное, выяснилось, что у многих онковирусов генетическим материалом служит РНК, которая в ДНК встраиваться неспособна.

И все-таки для многих вирусогенетическая теория не утратила своей привлекательности. Продолжался поиск путей передачи информации от РНК, содержащих вирусов клетке-хозяину. Успех пришел только в 1970 году. Говард Темин и Дэвид Балтимор обнаружили в РНК-вирусах фермент, синтезирующий ДНК по вирусной РНК, при попадании вируса в клетку.

А вот ответить на вопрос о роли канцерогенов в возникновении злокачественных новообразований помогли исследования Б. Эймса.

В 1975 году он предложил проверять вещества не на канцерогенность (как делалось раньше), а на мутагенность. Проанализировав мутагенные свойства 300 веществ (среди них были и широко известные канцерогены, и вполне «безобидные» соединения), Эймс обнаружил, что в девяноста случаях из ста канцерогены оказывались сильными мутагенами, и только 13% «безобидных» веществ обладали способностью изменять генетический аппарат клетки. Из этих данных следовал единственный вывод: события, приводящие к раку, происходят в ДНК.

В 1979 году Р. Вайнберг провел серию опытов, которые окончательно доказали «причастность» ДНК к развитию рака. Рассуждал он так: если Эймс прав и канцерогены действительно что-то меняют в ДНК, после чего она приобретает «особый дар» — превращать нормальную клетку в раковую, то ДНК, выделенная из раковых и перенесенная в здоровые клетки, вызовет их злокачественное перерождение. Опыты подтвердили верность его допущений, а то, что ДНК из раковых клеток человека вызывала развитие опухоли у мышей, могло означать только одно: ДНК человека содержит онкоген. На этом этапе к работе подключились генные инженеры. В кратчайшие сроки они сумели выделить и детально охарактеризовать более 30 онкогенов. Оказалось, что у каждого онкогена есть свой клеточный собрат, названный протоонкогеном. И протоонкогены, и онкогены — это самые обычные структурные гены, несущие в себе информацию о строении определенного белка. Сам по себе протоонкоген не опасен. Более того, продукты его «деятельности» — белки — играют важную роль в процессах межклеточной и внутриклеточной коммуникации. «Продукция» онкогенов — онкобелки — очень похожи на нормальные белки, участвующие в передаче информации. Среди них есть онкобелки — гомологи факторов роста. Они кодируются c-sis, int-r, k-fgt и некоторыми другими генами. Есть онкобелки — гомологи рецепторов факторов роста и онкобелки, связанные с работой рецепторов (в частности, протеинкиназные белки). За них «несут ответственность» другие гены.

За синтез аналога G-белка «отвечает» ген с-ras, а гены c-fos, c-jan, c-myc кодируют онкобелки, непосредственно передающие ростовые сигналы на ДНК.

Аномальное размножение клеток начинается при одном условии: протоонкоген должен превратиться в онкоген. На сегодняшний день известно четыре механизма активации онкогена (рис. 1).

Рис. 1. Протоонкоген превращается в онкоген

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и (гораздо реже) ДНК-вирусов. Встраиваясь в геном клетки, они «заставляют» ее продуцировать онкобелки, поскольку либо сами несут онкоген, либо выступают в роли активаторов онкогенов.

Иногда по каким-то причинам происходит перестройка (транслокация) хромосом. Протоонкоген переносится в другую хромосому. Перемена ближайшего окружения может привести или к нарушению регуляции синтеза нормального продукта, или в ходе перестройки может измениться сам структурный ген. В обоих случаях результат один и тот же — синтез онкобелка.

Иногда к таким же последствиям приводит и точечная мутация, из-за которой в белковом продукте происходит замена одного-единственного аминокислотного остатка.

В этой связи интересны исследования сотрудников Новосибирского института цитологии и генетики. Базируясь на наблюдениях медиков за перерождением доброкачественных новообразований — полипов — в злокачественные опухоли, они пришли к выводу, что причина возникновения диффузного полипоза и рака толстой кишки общая — мутация одного и того же гена. Установив причину, ученые предложили оригинальный способ выявления у новорожденных предрасположенности к полипозу. Предложенный ими метод нашел применение в клиниках Западной Европы.

Бывает и так, что начинается множественное копирование (амплификация) участка хромосомы и появляются новые мелкие хромосомы. Такое явление наблюдается для c-myc c и c-ras-семейств онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки и поджелудочной железы.

Каков бы ни был способ активации онкогенов, итог всегда один. Вначале синтезируются онкобелки. Из-за их участия в передаче информации клетка получает «ложные приказы», начинает интенсивно делиться, дифференцировка нарушается, и в конце концов происходит перерождение в раковую клетку.

Кроме генов-предателей, есть в клеточном геноме и гены-защитники. Их называют антионкогенами. Они тормозят размножение клеток и оказывают антионкогенное воздействие. Потеря таких генов может привести к весьма плачевным последствиям.

Рис. 2. Так антионкоген «дикого» типа «борется» с онкогеном

Случается, что в наследство от одного из родителей ребенок получает дефектный антионкоген. Если парный к нему ген нормален — все в порядке, но если повреждается и он, то «защита» не срабатывает и развивается рак. Еще один ген с антионкогенными свойствами, известный как р53, в 1995 году был назван молекулой года. И неспроста. Присутствие в клетке «дикого» типа этого гена ведет к запрограммированной гибели клетки, мутировавшей под действием онкогенов (рис. 2). Аналогичный эффект наблюдается и при разрастании опухоли. Мутантный же ген р53 превращается из защитника во врага, который всеми силами способствует активации аномальной пролиферации клеток (рис. 3).

Рис. 3. Мутантный онкоген p53 не справляется с обязанностями супрессора онкогена

Ложный приказ

«Приказ» о запуске клеточного деления поступает в ядро по цепочке трансмембранной передачи сигнала благодаря удивительным свойствам биологических мембран воспринимать информацию, перерабатывать ее и затем передавать по месту назначения. В организме существует множество систем коммуникаций. Все они контролируются геномом и работают по единому принципу: прием сигнала, передача его в центр переработки информации и нормирование ответа. В качестве «приемников» выступают рецепторы — мембранные белки, которые через посредников активизируют деятельность вторичных мессенджеров — небольших молекул и ионов, которые передают поступивший сигнал субклеточным структурам и тем самым вынуждают клетку реагировать на него.

Долгое время многие исследователи не верили в существование пути передачи информации, связанного с метаболизмом мембранных фосфолипидов. И, как оказалось, напрасно. Совместными усилиями Л. Хокин и Р. Митчелл смогли разрушить традиционный взгляд на липиды как на «пассивных помощников» мембранных белков.

Началось все с открытия Мэйбл и Лауэлл Хокин, сделанного еще в 1953 году. Они обнаружили, что ацетилхолин вызывает включение 32р в фосфатидил-инозитол мембран секреторных клеток поджелудочной железы. Позднее выяснились детали этого процесса: на самом деле ацетилхолин стимулирует гидролиз мембранных фосфоинозитидов, а включение фосфора связано с синтезом фосфатилинозита, восполняющего убыль липидов под действием ацетилхолина. Точку в этой истории поставил Р. Митчелл, показав, что в ответ на гидролиз фосфолипидов происходит высвобождение кальция из клеточных депо.

Внешний сигнал после взаимодействия с рецептором при помощи «посредника» — G-белка активирует фосфодиэстеразу. Она-то и расщепляет мембранный фосфолипид-фосфатидилинозит-4, 5-дифосфат на диацилглицерин и инозиттрифосфат. Оба эти соединения, по образному выражению Т. Мичелла, стимулируют открытие «ворот кальциевых каналов». Диацилглицерин под действием специального фермента фосфодиэстеразы превращается в фосфатидную кислоту, и она, меняя структуру липидного биослоя, способствует образованию «каналов», по которым ионы кальция устремляются внутрь клетки (кстати, это не единственная функция диацилглицерина — он еще и связанные с мембраной протеинкиназы активирует).

Инозитолтрифосфат открывает ворота внутриклеточных депо, связываясь с рецепторами мембран эндоплазматического ретикулума, он высвобождает кальций.

Вклад каждой ветви инозитидного пути передачи сигнала моделировали с помощью веществ, имитирующих деятельность трифосфоинозита (кальциевый ионофор А 23187) и диацилглицерина (форболовый эфир), и получили очень интересную информацию:

	форболовый эфир и кальциевый ионофор могут инициировать деление клеток;
	эффективность совместного действия диацилглицерина и трифосфоинозита чрезвычайно высока (в тромбоцитах, к примеру, они совместно вызывают такую секрецию серотонина, какую ни один из них по отдельности вызвать не может);
	форболовые эфиры способствуют росту злокачественных новообразований, активируя «диацилглицериновую ветвь» инозитидного сигнального пути.

В то же время размножение и дифференцировка клеток в организме во многом зависит от так называемых факторов роста, которые выделяются одними группами клеток для стимуляции деления других. Некоторые из них, в частности, фактор роста тромбоцитов (ТФР), сигнал о запуске клеточного деления передаются по инозитидному пути.

Связываясь с рецептором, ТФР стимулирует гидролиз фосфатилинозит-4, 5-дифосфата с образованием вторичных мессенджеров — инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Они включаются в процессы клеточного цикла, подготавливая клетку к делению: инозилтрифосфат «проводит» мобилизацию клеточного кальция, а диацилглицерин активирует протеинкиназу С, которая в свою очередь инициирует работу мембранного механизма, регулирующего транспорт одновалентных ионов. Все это (правда, неясно, каким именно образом) и обеспечивает включение синтез ДНК. Пока геном нормально функционирует, размножение клеток подчиняется строгим правилам, но как только за работу принимаются онкогены, строго определенный порядок рушится и начинаются неприятности.

Продукт онкогена — онкобелок — может включиться в процесс передачи сигнала на любом участке пути. С-sis, кодируя белок, очень похожий на ТФР, модифицирует сигнал еще во время связывания с рецептором. Src и c-ras включаются на более поздней стадии: они кодируют ферменты, участвующие в превращении фосфатилинозита в фосфатидилинозит-4, 5-дифосфат, то есть вносят коррективы в возобновление предшественника вторичных мессенджеров, что отражается на передаче трансмембранного потенциала.

«Вмешательство» онкобелков не обходит своим вниманием и второй путь передачи сигнала через интегриновые рецепторы, с которыми тоже взаимодействуют некоторые факторы роста (к примеру, ЭФР (эпидермальный фактор роста)). Такой рецептор состоит из трех функциональных частей: верхняя выступает на внешнюю поверхность мембраны и содержит участок, связывающий ЭФР, средняя часть пронизывает мембрану, а обращенный внутрь клетки фрагмент обладает тирозинкиназной активностью. Взаимодействие с рецептором приводит к активации тирозинкиназы, которая запускает целый каскад реакций фосфорилирования, которые и передают ядру сигнал о начале синтеза ДНК. Erвв кодирует белок, способный имитировать действие рецептора: не имея внешней части, связывающей ЭФР, он в отсутствии фактора роста инициирует синтез ДНК (конечно же, в этом случае в ядро поступает модифицированный сигнал).

Некоторые онкогены участвуют в регуляции синтеза ДНК непосредственно, кодируя ядерные белки.

Главные участники событий

Многие молекулы, играющие не последнюю роль в развитии рака, имеют свои собственные «досье». И все благодаря молекулярной биологии, которая, подобно скупому рыцарю, постоянно накапливает и классифицирует все новые и новые данные.

Большое значение (с точки зрения молекулярной патологии) имеют несколько семейств, объединяющих различные соединения в соответствии с выполняемыми функциями:

	интегрины — сложные белковые молекулы, обеспечивающие клеточно-матриксные и межклеточные связи;
	иммуноглобулины, участвующие в межклеточных взаимодействиях во время эмбриогенеза, иммунного ответа, регенерации и репарации;
	селектины, содержащие лектиноподобную область, которая обеспечивает прилипание (адгезию) лейкоцитов к эндотелию сосудов.

В опухолях встречается несколько видов интегриновых рецепторов: ламининовые, фибронектиновые, витронектиновые, гиалуронатовые и рецепторы к различным типам коллагенов. Их задача — обеспечить взаимодействие между опухолевыми клетками, а также между клетками и внеклеточным матриксом стромы. Именно поэтому такие рецепторы определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Инвазия опухоли протекает в три стадии и связана со специфическими генетическими перестройками.

Первая фаза характеризуется уменьшением числа межклеточных контактов, снижением содержания соединений белков, связывающих факторы роста, и увеличением количества соединений, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с внеклеточным матриксом. На внешней поверхности мембран уменьшается концентрация ионов кальция, и соответственно возрастает отрицательный заряд опухолевых клеток. Начинают активнее работать гены, кодирующие интегрины, которые отвечают за прикрепление клетки к компонентам внешнего матрикса — ламинину, фибронектину и коллагенам.

Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые, разрушая внеклеточный матрикс, «расчищают» путь для инвазии.

В то же время продукты распада фибронектина и ламинина становятся своеобразной «приманкой» для опухолевых клеток и в ходе 3-й фазы происходит их миграция в зону повреждения.

К началу 90-х годов сформировалось представление о единой цитокиновой системе, регулирующей все биологические и патологические процессы в организме. Цитокиновая сеть объединила интерфероны, продуцируемые вирусоиндуцированными клетками, колониестимулирующие факторы, обязанные своим названием способности образовывать колонии гранулоцитов и моноцитов в агаре, интерлейкины, обеспечивающие взаимодействие различных популяций лейкоцитов, и факторы роста, регулирующие процессы деления и дифференцировки клеток.

Все эти соединения обладают великолепными способностями: они могут действовать внутри клетки-продуцента (интракринный механизм), на собственную клетку-продуцент (аутокринный механизм), на близлежащие клетки (паракринный механизм) и, подобно гормонам, на удаленные клетки-мишени (эндокринный механизм).

Тонкости регуляции действия цитокинов пока еще неизвестны, но не вызывает сомнения, что значительную роль играет геном, а точнее уровень экспрессии генов, кодирующих цитокины, рецепторы и антагонисты рецепторов. Прекрасной иллюстрацией деятельности представителей цитокиновой сети является поведение инсулиноподобного ростового фактора (ИПФР)-2 при раке легкого. Вырабатываемый фибробластами стромы рака ИПФР-2 взаимодействует с рецепторами на опухолевых клетках и стимулирует их размножение. Клетки переходят на паракринный и аутокринный пути регулирования своего роста, становятся бессмертными, а опухоль, естественно, растет.

По всей вероятности, определенную роль в развитии рака может играть и цитокиновый каскад, когда под действием какого-нибудь цитокина или фактора роста в клетке продуцируются тот же или несколько других цитокинов либо ростовых факторов, которые в свою очередь стимулируют в других клетках синтез новых цитокинов.

На помощь приходит молекулярная биология

В последние десятилетия новые методики диагностирования рака появляются как грибы после дождя. Базируются они, как правило, на исследованиях механизмов возникновения и развития злокачественных новообразований. Все эти методики условно можно разделить на две группы: одни идентифицируют первопричину возникновения заболевания — дефекты генома, другие фиксируют последствия «поломок» генетического аппарата по изменениям «продуктов» его деятельности.

Метод гибридизации in situ, появившийся сравнительно недавно в арсенале цитогенетических лабораторий, оказался довольно эффективным при диагностировании ряда заболеваний (в том числе и онкологических), связанных с «поломками» генетического аппарата клетки.

Принцип его несложен. ДНК-зонд направляется непосредственно в клетку для обработки хромосом. В качестве зонда используется однонитевый участок ДНК со специфической последовательностью нуклеотидов, «помеченных» биотипом (или каким-нибудь другим соединением, с которым связываются флюоресцентные красители). Такая «обработка» позволяет с помощью люминисцентного микроскопа увидеть и расшифровать множество дефектов — от сложных хромосомных перестроек (к примеру, при миелоидном лейкозе) до мельчайших разрывов хромосом (в частности, делеции 13-й хромосомы при ретинобластоме).

В 1983 году Б. Мюллис открыл полимеразную цепную реакцию — ПЦР (за что и был удостоен Нобелевской премии). Так начался новый этап в ДНК-диагностировании.

ПЦР очень часто описывают как метод, позволяющий «находить иглу в стоге сена и затем строить стог из этих игл». «Игла» — это крошечный фрагмент генетического материала (ДНК или РНК), который ПЦР вначале обнаруживает, а затем, используя естественную способность ДНК к репликации (размножению), делает копии интересующего фрагмента. Да еще настолько быстро, что всего за несколько часов можно получить более 50 млрд копий. После этого следует обычный рутинный анализ ДНК: гель-электрофорез, блот-гибридизация. В результате можно получить довольно много информации о характере изменений в изучаемом участке ДНК, но, при выделении, ДНК «вырывается из естественной среды обитания» (в данном случае патологической клетки), и исследователь не может сравнить полученные данные со специфическими гистологическими типами клеток, гистопатологической картиной и количеством клеток, содержащих дефектный фрагмент ДНК. Этих недостатков лишен метод ПЦР in situ, сочетающий высокую чувствительность ПЦР с возможностью определить клеточную локализацию интересующей нуклеотидной последовательности.

Параллельно с разработкой новых методов ДНК-диагностирования усовершенствуется и технология проведения анализов. Во многих странах создаются биологические микрочипы — системы, позволяющие проводить множественный одновременный анализ микрообразцов ДНК. Микрочип представляет собой миниатюрную стеклянную пластинку с ячейками, заполненными полиакриламидным гелем. В каждую ячейку помещается «кусочек» ДНК, после чего этот микрочип экспонируют с ДНК обследуемого пациента. Положительная реакция, свидетельствующая о наличии дефекта, фиксируется в виде светящегося квадрата (причем анализ проводится автоматически). Таким способом на одном микрочипе можно проверить с двух до четырех тысяч образцов ДНК. Биологические микрочипы позволяют проводить скрининг мутаций, определяющих наследственные болезни или наследственную предрасположенность к заболеваниям.

В 1998 г. в «British Medical Journal» появилось сообщение об успешном скрининге аденоматозного полипоза по мутантному гену (на данное поражение приходится 0,5% всех случаев колоректального рака). Не менее результативным оказался и скрининг неполипозного колоректального ракового синдрома (он составляет 5–10% от общего числа случаев колоректального рака).

Н. Бочков, академик РАМН считает, что в будущем каждый человек сможет иметь генетический паспорт на 2–3 десятка наиболее значимых для здоровья мутаций. Но это в будущем, а пока методы ДНК-диагностирования, несмотря на все преимущества, используются не так широко, как хотелось бы. И одна из причин — дороговизна.

Определенный интерес специалистов вызывают и методы иммунодиагностики онкологических заболеваний.

Прекрасно зарекомендовали себя при клинических испытаниях тест-системы на органоспецифический антиген легкого (ОАЛ), ферритин, нейроспецифические антигены и т. д. Антигенные спектры легочной ткани в сыворотке крови отражают степень анаплазии, по уровню возрастания некоторых соединений в сыворотке крови можно судить о стадии заболевания и локализации метастазовю.

Сотрудники Петрозаводского университета разработали скрининговый онкотест рака легкого на основе обнаруженного несколько раньше явления функционирования в опухоли иммунологического распознавания своих собственных эмбриональных поверхностных антигенов. Этот тест, действующим началом которого является антиидиотопическая сыворотка, они предложили использовать в модифицированном тесте гемагглютинации эритроцитов. Высокая чувствительность (89,1%), а также специфичность (88,5%) в сочетании с простотой выполнения — неоспоримые достоинства предложенного метода.

Для оценки радикальности хирургического вмешательства и своевременного выявления рецидива и прогрессирования рака легкого те же авторы предложили использовать кожную реакцию гиперчувствительности замедленного типа с аутологичными модифицированными лимфоцитами крови.

Для дифференциальной диагностики рака легкого в НИИ онкологии (Томск) был разработан метод, основанный на тестировании гормональных и опухолевых маркеров (раковоэмбрионального антигена, ферритина и т. д.). При различных стадиях заболевания диагностическая эффективность этого метода достигает 98%.

Как известно, важную роль в регуляции деления и дифференцировке опухолевых клеток играют онкогены и антионкогены. Иммунологический анализ белков, кодируемый этими генами, нашел применение при диагностировании рака. Оказалось, что значительная экспрессия антионкогена р53 свидетельствует о высокой морфологической злокачественности опухоли, а плоскоклеточный рак легкого прекрасно коррелирует с высоким содержанием EFG -рецепторов, IGFBP-2 специфических белков, связывающих IGF. В то же время ни в одном случае карциноидных опухолей не обнаружено белковых продуктов генов р53 и bcl-2.

Диагностика, базирующаяся на молекулярной патологии злокачественных новообразований, делает свои первые шаги. Одни специалисты возлагают на нее большие надежды, другие — настроены скептически. Кто из них прав, покажет время.

В чем спасение?

Цитотоксические вещества, антибиотики, иммуностимуляторы, гормоны — все они используются при лечении онкологических заболеваний.

В 80-е годы наряду с многообещающими антимитогенами — доцетакселом, винорелбином — появился и паклитаксел — препарат растительного происхождения. Действуя в клетке на микротрубочковый аппарат, он нарушает формирование митотического веретена в процессе деления. Из-за этого опухолевая клетка теряет способность размножаться, нарушается ее подвижность, внутриклеточный транспорт и передача трансмембранных сигналов, в результате чего клетка гибнет.

В институте токсикологии и фармакологии АМК Украины при участии института нейрохирургии А. П. Ромоданова был создан новый противоопухолевый препарат для лечения больных со злокачественными опухолями мозга — хлофиден. В слабокислой и слабощелочной средах он переходит в фосфорилированный и алкилированный метаболиты, причем последний способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Этим и обусловлена активность хлофидена при опухолях головного мозга. По своей структуре и действию украинский препарат аналогичен циклофосфамиду. По эффективности он не уступает циклофосфамиду, а в некоторых случаях (как показали модельные опыты) даже превышает его. Интересные исследования были проведены в Харьковском государственном медицинском университете. Оказалось, что введение убитых бактериальных вакцин (Е. соli — штамм 055, синегнойной — штамм WN-4) раньше или одновременно с применением антибиотиков — проспидина и оливомицина — усиливает противоопухолевые действия этих препаратов. Правда, механизм действия остается непонятным.

При некоторых формах рака применяются иммуностимулирующие средства — интрон А, берофор, роферон-А. Действующим началом во всех препаратах является интерферон-a, который наделен и противоопухолевыми свойствами и способностью оказывать иммунорегуляторное действие. Как ему это удается, пока неясно.

Иммуномодулирующей активностью обладает и левамизол. Предполагают, что механизм его действия связан с активацией и пролиферативным ростом Т-лимфоцитов (может, тех самых Т-киллеров, которые изучал Стивен Розенберг).

В онкологической практике нашли применение и гормоны: синтетические эстрогены (к примеру, диэтилстильбэстрол и синестрол) оказывают тормозящее действие на опухоль предстательной железы, а тестостерон и его синтетические аналоги (тестостерон-пропионат) используются при лечении раковой опухоли молочной железы.

Кстати, в 1998 г. в журнале «Gastroеn terology» появилось сообщение, что аспирин и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют переходу колоректальной аденомы в рак, но можно только гадать, каким образом, в каких дозах и после каких сроков непрерывного применения. Авторы об этом умалчивают.

В последние годы при разработке лекарственных средств учитываются механизмы возникновения и развития рака. В частности, открытие гена bera-2, ответственного за развитие примерно половины наследственных онкологических заболеваний органов дыхания, стимулировало поиски препарата, способного блокировать его функционирование. В ближайшее время можно ожидать успешного завершения исследований.

В 1994–1995 гг. в Японии был разработан один из первых ингибиторов топоизомеразы — иринотекан, оказавшийся эффективным при лечении многих онкологических заболеваний. Действие этого препарата основано на подавлении активности фермента, без которого невозможна репликация ДНК.

Чуть позже фирмой «Roche» было разработано ретиноидное соединение — весаноид, предназначенное для промиелоцитной лейкемии. Терапевтический эффект лекарственного средства связан с активацией рецепторов ретиновой кислоты и запуском механизма клеточной дифференциации.

В 1997 г. за рубежом было профинансировано 30 исследовательских программ. Предметом изучения стал белковый продукт онкогена c-ras, а точнее возможности блокирования его действия фарнезилтрансферазой. Новейшие направления, разрабатываемые фирмами «Pro Scrip» и «Acacia», включают ингибирование «деятельности» этого онкобелка с помощью протеазы.

Большие надежды связаны с поиском веществ, способных восстановить супрессорную противоопухолевую активность антионкогенов, в частности р53. Решению этой проблемы в 1997 г. было посвящено около 20 исследовательских программ.

В 1984 г. Р. Б. Хесин, выдающийся советский ученый, писал: «... мы многое узнали о том, как живет и эволюционирует клетка, хотя недостаточно — о том, как предотвращать рак. Скорее наоборот: мы увидели многообразие факторов и механизмов, которые его индуцируют, а это ослабляет надежду на универсальные способы терапии. Поэтому вспоминаются слова Екклесиаста: во многой мудрости много печали; и кто умножает познания, умножает скорбь. Но ученые работают».

С тех пор прошло много времени, но и поныне его высказывание не утратило своей актуальности.

Литература

1. Даниленко В. С., Чубенко А. В., Нижерадзе Т. И. Анализ динамики исследований по созданию новых лекарственных средств в развитых странах.— Фармакологічний вісник.— № 2.— 1998.— с. 24–27.
2. Шарикіна Н. І., Кузьменко. І. Й., Бухтіарова Т. А. та інші. Новий протипухлинний засіб хлофіден для лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку.— Фармакологічний вісник.— № 4.— 1998.— с. 37–38.
3. Павленко Н. В. Характер изменений роста аденокарциномы Эрлиха у мышей при раздельном и сочетанном действии проспидина, оливомицина и бактериальных вакцин.— Провизор.— № 11.— 1999.— с. 36–37.
4. Материалы 6-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.— Новосибирск, 1–4 июля 1996 г.
5. Болдырев А. А., Котелевцев С. В., Ланио М., Альварес К., Перес П. Введение в биомембранологию.— М.: Изд-во МГУ.— 1990.— 208 с.
6. British Medical Journal.— 1998.— V. 316.— Р. 125–128.