|
И. М. Рыженко, С. М. Дроговоз, А. Г. Ципкун Особенности фармакокинетики 3Н-савентола по данным его распределения в организме беременных крысУкрФА, г. Харьков, Для современного этапа развития медицины характерно внедрение в клиническую практику большого числа новых лекарственных препаратов, высокоэффективных при различных патологических состояниях организма. Вместе с тем, применение новых классов лекарственных соединений способствует прогрессу клинической медицины и побуждает интерес к интенсивному развитию новых направлений. Проблема невынашивания беременности имеет важное социальное значение и тесно связана с такими актуальными вопросами перинатальной медицины как перинатальная заболеваемость и смертность. Именно этим можно объяснить появление многочисленных исследований по применению b2-адреномиметиков для токолиза в акушерстве. В процессе детального изучения нового лекарственного средства несомненно важными являются фармакокинетические исследования, позволяющие более рационально рассчитать дозы и режим приема препарата. По сравнению с традиционным подходом оценки зависимости действия лекарства от дозы фармакокинетические параметры дают более надежную основу при создании оптимальных схем лечения, что является фундаментом эффективной и безопасной фармакотерапии [1, 2]. Особую значимость приобретает изучение фармакокинетики при решении вопроса об использовании лекарств при беременности. С этих позиций представляло интерес изучить фармакокинетику савентола (венттокола) — нового токолитика из группы агонистов b2-адренорецепторов. Экспериментальные исследования проводили с учетом требований, представленных в “Методических рекомендациях по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств” [3]. Наиболее приемлемым и информативным в достижении поставленной цели явился метод радиоактивных изотопов при изучении основных фармакокинетических параметров 3Н-савенитола. Эксперименты выполнены на самках крыс линии Вистар массой 320,0 ± 20,0 г на 20-й день беременности. Савентол метили 3Н-тимидином, удельная радиоактивность его составляла 6,7 мкКи/мг препарата. Водный раствор 3Н-савентола вводили подопытным животным однократно в хвостовую вену в дозах 0,28 мг/100 г и 2 мг/100 г массы тела крыс. Радиоактивность 3Н-савентола в сыворотке крови, в ткани печени и почек определяли по методу Озриной З. Д. и соавт. [4]. Радиометрическое измерение проводили на сцинтилляционном счетчике “Bekman” (США). Фармакокинетику 3Н-савентола рассматривали в рамках двухчастевой модели. Основные фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием метода статистических моментов [5]. Важнейшим элементом фармакокинетического изучения 3Н-савентола явилось определение динамики изменений его концентрации в сыворотке крови (табл. 1). При внутривенном введении 3Н-савентола в дозах 0,28 мг/100 г и 2 мг/100 г уже через 0,1 ч в сыворотке крови крыс отмечалась максимальная концентрация препарата. Дальнейшее значительное снижение концентрации его в течение 0,75–1 ч свидетельствует о быстром проникновении через гистогематические барьеры и распределении в органах и тканях. Через 6 ч препарат обнаруживался в сыворотке крови в минимальных количествах (4 мкг/мл и 11,9 мкг/мл).
Для более полной характеристики кинетики 3Н-савентола в крови самок крыс нами были рассчитаны его основные модельно-независимые параметры, которые приведены в таблице 2. Установлено, что независимо от дозы объем центрального пула (Vo) в 1,5 раза превышает объем периферического пула (Vp). Для дозы 3Н-савентола 2 мкг/100 г Vo составляет 0,086 л, что значительно больше объема крови крысы (” 0,030 л). Последнее указывает на то, что центральная камера включает в себя не только объем крови, но и другие органы и ткани.
Среднее время удержания (MRT) препарата в зависимости от дозы составляет 2–3 часа. Стадия элиминации начинается с 1 часа после введения 3Н-савентола. Константа элиминации (Kel) составила 1,904 (0,28 мг/100 г) и 0,346 (2 мг/100 г), а период полувыведения из сыворотки крови 0,364 ч и 2,004 ч соответственно. Анализ площади под кривой и “концентрация—время” (АUС) показал, что с увеличением дозы в 7 раз площадь под кривой возросла всего лишь в 1,86 раза. Полученные данные позволяют высказать предположение о нелинейности кинетики 3Н-савентола, возможно, вследствие связывания его с белками крови и быстрым насыщением тканей. Исследование процессов распределения и экскреции 3Н-савентола из жизненно важных органов (печень, почки) показало, что препарат распределялся во всех изучаемых экспериментальных образцах.
Для оценки значения процесса биотрансформации и его вклада в общий процесс элиминации 3Н-совентола из организма изучено содержание его в печени и рассчитаны по аналогии с модельно-независимыми параметрами фармакокинетики для сыворотки крови такие же показатели фармакокинетики для печени (таблицы 3, 4).
Коэффициент элиминации (Kel) для 3Н-савентола в дозе 2 мг/100 г составлял 0,23 1/ч, время удержания в печени (MRTpо ) равнялось 4,36 ч, а для дозы 0,28 мг/100 г данные фармакокинетические параметры составляли 3,38 1/ч и 3,17 ч соответственно. При этом MRTpо несколько превышает данный показатель для системного кровотока. Поскольку Kel для препарата в крови в зависимости от дозы был равен 0,346 1/ч и 1,904 1/ч, полученные данные позволяют утверждать, что в общем процессе выведения 3Н-савентола из организма крысы значительная роль принадлежит процессу метаболизма его в печени.
Из данных таблицы 5 следует, что концентрация 3Н-савентола в ткани почек в течение первого часа после введения значительно превышала уровень содержания его в печени. Однако к 3-му часу наблюдения она была одинаковой в исследуемых органах, что, по-видимому, связано с почечной экскрецией препарата из организма. Среднее время удержания 3Н-савентола (MRTpо ) в ткани почек равнялось 2,05 и 3,56 ч соответственно, что свидетельствует о довольно быстрой почечной экскреции препарата (таблица 6).
Таким образом, на основании проведенного исследования рассчитаны основные параметры фармакокинетики 3Н-савентола для крови и таких паренхиматозных органов, как печень и почки, позволившие установить некоторые особенности кинетики данного препарата. При введении беременным крысам 3Н-савентол из системного кровотока интенсивно и быстро распределяется по хорошо перфузируемым органам (почки, печень) и более медленно элиминирует из организма животных. Значительный вклад в общий процесс элиминирования 3Н-савентола наряду с почечной экскрецией принадлежит процессу метаболизирования его в печени. Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|