А. А. Сергиенко, А. М. Урбанович, Ю. М. Вендзилович

Амарил: новая эра в лечении больных сахарным диабетом

Львовский государственный медицинский университет им. Д. Галицкого

Диетотерапия и пероральные сахароснижающие средства являются основой в лечении больных инсулиннезависимым диабетом (ИНСД).

Согласно данным института медицинской статистики в мире около 20 млн больных сахарных диабетом получают производные сульфонилмочевины, которые являются препаратами первого выбора назначения у больных ИНСД в случаях невозможности достижения адекватной компенсации заболевания при использовании диетотерапии в совокупности с физической нагрузкой. К основным сахароснижающим эффектам этих препаратов относится стимуляция секреции инсулина путем повышения чувствительности b-клеток поджелудочной железы к влиянию глюкозы, усиление чувствительности тканей-мишеней к инсулину или стимулирование транспортеров глюкозы. Производные сульфонилмочевины разделяются на препараты “первой генерации” (толбутамид, хлорпропамид) и более современные препараты “второй генерации” (глибенкламид, гликлазид, глипизид и гликвидон). В основе такого разделения — диапазон эффективной дозы и особенности действия фармакологического препарата. Не так давно в Украине зарегистрирован и разрешен к применению у больных сахарным диабетом Амарил (глимепирид), пероральный гипогликемический препарат, принадлежащий к классу сульфаниламидов нового поколения. Этот препарат обладает целым рядом преимуществ в сравнении с традиционными производными сульфонилмочевины, в частности возможностью назначения меньших доз, быстрым началом и большей продолжительностью действия, значительно более редкими гипогликемическими реакциями, позитивным влиянием на липидный обмен, что, без сомнения, открывает новые горизонты в лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом [1, 2, 4, 14].

Амарил, подобно всем препаратам сульфонилмочевины, закрывает АТФ-зависимые К+-каналы-b-клетки с помощью связывающего белка, что сопровождается деполяризацией мембраны, открытием Са₂+-каналов и поступлением ионов кальция. Повышение внутриклеточной концентрации Са₂+ стимулирует секрецию инсулина и активирует другой тип калиевых каналов, Са₂+-зависимые К+-каналы, которые открываются и вызывают реполяризацию. Это, в свою очередь, сопровождается закрытием Са₂+-каналов, деполяризацией в начале нового цикла секреции инсулина. In vitro Амарил более выразительно стимулирует секрецию инсулина, чем глибенкламид, что, возможно, объясняется их разным действием на АТФ-зависимые К+-каналы, которым отводится ведущее значение в механизме действия инсулина. В частности, кинетические параметры механизма связывания и сродства глибенкламида и Амарила к белкам, принимающим участие в регуляции активности АТФ-зависимых К+-каналов, являются различными. Глибенкламид связывается с субъединицей рецептора сульфонилмочевины массой 140 кДа, а Амарил — с субъединицей этого же рецептора массой 65 кДа. Кроме того, Амарил связывается с рецептором в 2,5–3 раза быстрее и диссоциирует из комплекса глимепирид-белок в 8–9 раз быстрее в сравнении с глибенкламидом, а сродство связывания у Амарила в 2–3 раза меньше, чем у глибенкламида [1, 5, 16].

Экспериментальные исследования особенностей соотношения между стимулированием секреции инсулина и гипогликемизирующей активностью Амарила и других препаратов сульфонилмочевины позволило предположить, что производные сульфонилмочевины снижают уровень гипергликемии путем стимулирования секреции инсулина, а также за счет инсулиннезависимых эффектов, причем именно последние являются наиболее выраженными при применении Амарила. В частности, известно, что соотношение между средними показателями увеличения уровня инсулина в плазме крови и уменьшением концентрации глюкозы должно быть неизменным для всех препаратов сульфонилмочевины при условии одинаковой формы кривых, характеризующих снижение уровня глюкозы, и, соответственно, увеличении концентрации инсулина, а гипогликемизирующий эффект получен исключительно за счет усиления секреции инсулина. Однако в ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro установлено, что использование эквивалентных по гипогликемизирующей активности доз препаратов сопровождается различным соотношением инсулин—глюкоза, причем этот показатель был самым низким у Амарила. Подведение под один ранжир максимального снижения концентрации глюкозы в крови выглядело следующим образом: глибенкламид > гликлазид = глипизид > Амарил, а по высоте пиков циркулирующего инсулина: глипизид > гликлазид > глибенкламид > Амарил. Соотношение общего прироста инсулина в плазме / общего снижения глюкозы в крови составило для Амарила 0,03; для гликлазида 0,11, а для глибенкламида — 0,16. Одним из возможных объяснений экстрапанкреатического гипогликемизирующего действия препаратов сульфонилмочевины in vivo может быть непосредственное стимулирование последними захвата глюкозы [1].

Установлено, что инсулиновая резистентность и дисфункция панкреатических b-клеток ассоциируются с развитием инсулиннезависимого сахарного диабета. Дисфункция b-клеток характеризуется уменьшением их чувствительности к глюкозе. Это сопровождается нарушением процессов синтеза инсулина с увеличением образования глюкозы в печени, компенсаторной гиперинсулинемией и гипергликемией. Инсулиновая резистентность, в свою очередь, нарушает чувствительность гепатоцитов и периферических тканей к инсулину и способствует усилению гипергликемии, а также гиперинсулинемии. Хроническая гиперинсулинемия может вызывать нарушение структуры и функций инсулиновых рецепторов, что сопровождается увеличением резистентности к инсулину, усилением гипергликемии, прогрессирующим угнетением продукции инсулина. Значение печеночной и периферической инсулиновой резистентности в становлении и развитии хронической гипергликемии может быть объяснено несколькими механизмами. Как известно, инсулин способствует угнетению процессов глюконеогенеза в печени. Усиление продукции глюкозы в печени сопровождается уменьшением чувствительности к инсулину, развитием пре- и постпрандиальной гипергликемии. Гипергликемия, возникшая вследствие резистентности тканей к инсулину, в основном является вторичной к нарушениям процессов поглощения и утилизации глюкозы в мышцах. Эти нарушения могут быть как генетически детерминированными, так и усиливаться при наличии ряда факторов риска таких как уменьшение физической активности, ожирение, старение [3, 4, 8, 24].

Для ИНСД характерным является снижение чувствительности системы транспортеров глюкозы к стимуляции инсулином в мышечной и жировой тканях, что приводит к более низкой степени утилизации глюкозы. Молекулярный механизм стимулирования транспорта глюкозы инсулином в мышечных клетках и адипоцитах основывается на транслокации изоформы транспортера глюкозы GLUT4 из внутриклеточных депо — микросом низкой плотности в плазматическую мембрану. Амарил увеличивает концентрацию иммунореактивного GLUT4 в плазматической мембране адипоцитов крыс при условии физиологической нормы в 3–3,5 раза, а инсулин — в 7–8 раз. В то же время в десенсибилизированных, инсулинорезистентных адипоцитах транслокация GLUT4 уменьшалась под влиянием инсулина приблизительно в 2 раза, а под влиянием Амарила — увеличивалась приблизительно в 3 раза и практически не отличалась от показателей физиологической нормы. Очевидно, что Амарил вызывает перераспределение GLUT4 из микросом низкой плотности в плазматическую мембрану адипоцитов. Этот процесс отвечает за стимулирование транспорта глюкозы Амарилом и существенно не нарушен в инсулинорезистентных клетках в сравнении с физиологической нормой. Целиком вероятно, что распределение GLUT4 между микросомами низкой плотности и плазматической мембраной регулируется его фосфорилированием. Амарил, также как и инсулин, уменьшает в мембранах адипоцитов крыс контрольной группы фосфорилированную фракцию GLUT4 на 25–35%. Инкубация инсулинорезистентных адипоцитов с инсулином сопровождалась уменьшением фосфорилированной фракции GLUT4 на 20–25%, а с Амарилом — на 40–35%, достигая двухразового уровня фосфопротеина GLUT4, который наблюдался в условиях физиологической нормы. Таким образом, глимепирид вызывает дефосфорилирование GLUT4, причем этот процесс является более эффективным в инсулинорезистентных адипоцитах. Дефосфорилирование GLUT4 может объяснить молекулярный механизм стимулирования транслокации GLUT4 и транспорта глюкозы Амарилом в условиях физиологической нормы и особенно в инсулинорезистентных клетках [1].

Ключевые ферменты липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза) находятся под регулярным влиянием инсулина путем фосфорилирования—дефосфорилирования. Глимепирид увеличивает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45–50%, а коэффициент активности глицерин-3-фосфатацилтрансферазы — до 35–45% (от показателей максимального эффекта инсулина), причем увеличение коэффициента напрямую зависит от концентрации препарата. Вызванное глимепиридом одновременное стимулирование транспорта глюкозы (путем дефосфорилирования GLUT4) и ферментов неокисленного метаболизма глюкозы (путем дефосфорилирования ключевых ферментов) позволяет допустить, что активация специфических протеиновых фосфатаз в мышечных клетках и адипоцитах является собственно тем молекулярным механизмом увеличения утилизации глюкозы в периферических тканях, которое происходит под влиянием препаратов сульфонилмочевины [1].

Глюкозил-фосфатидилинозитол, который продуцируется с помощью фосфолипазы С может изменять, подобно инсулину, процессы фосфорилирования адипоцитов. При исследовании влияния Амарила на активность гликозил-фосфатидил-инозитол-специфической фосфолипазы С в изолированных адипоцитах крыс контрольной группы установлено, что максимальный эффект препарата (10 мкМ) составлял 25–30% от максимального эффекта инсулина (30 нМ), причем ЕС50 для Амарила составляло 3,1 мкМ. В инсулинорезистентных клетках максимальное стимулирование фосфолипазы глимепиридом оказалось несколько сниженным, однако заметно превышало максимальный эффект инсулина. Десенсибилизация к инсулину и поддержка чувствительности к Амарилу в отношении стимулирования транспорта глюкозы и транслокации/дефосфорилирования GLUT4 также нашли свое отражение в стимулировании фосфолипазы С. Полученные результаты наряду со сведениями о нарушении в освобождении функциональных структур фосфоинозитолгликана на модели ИНСД у инсулинорезистентных мышей служат доказательством, что препараты сульфонилмочевины минуют инсулинорезистентные места на уровне создания структур фосфоинозитолгликана путем прямой активации гликозил-фосфатидил-специфической фосфолипазы С. Іn vitro производные сульфонилмочевины угнетают в адипоцитах крыс стимулированный изопротеренолом липолиз, вероятно путем взаимодействия с цАМФ-зависимой активацией или путем непосредственного угнетения протеинкиназы А, причем этот эффект носит дозозависимый характер. В частности, установлено, что глимепирид снижает коэффициент активности протеинкиназы А, т. е. долю активного фермента. Таким образом, целиком вероятно, что препараты сульфонилмочевины снижают активность протеинкеназы А и в конечном результате интенсивность липолиза путем уменьшения уровня цамф в цитозоле с помощью деградации цамф. Однако лишь одним экстрапанкреатическим действием невозможно объяснить более быстрое начало такого снижения после перорального приема и более медленное начало такого снижения после внутривенного назначения препарата, что было показано в экспериментальных условиях. Более низкая глюкогонотропная активность может объяснить это расхождение, а также служить пояснением длительного гипогликемизирующего действия глимепирида. атф-зависимые К+-каналы с местами связывания производных сульфонилмочевины выявлены в b-клетках островков поджелудочной железы, а их участие в секреции глюкагона окончательно не установлено. Таким образом, интимные особенности влияния производных сульфонилмочевины на секрецию глюкагона остаются окончательно не выясненными [1, 18].

Основные метаболиты глимепирида — производное циклогексилгидроксиметила (М1) и производное карбоксила (М2). М1 в дальнейшем метаболизируется до М2. Превращение Амарила в М1 с дальнейшим метаболизмом до М2 является основным метаболическим путем глимепирида. Меченный радиоактивным изотопом препарат распределяется между плазмой и цельной кровью в соотношении 2:1, что свидетельствует о практическом отсутствии захвата глимепирида эритроцитами. Около 80–90% радиофармапрепарата, который выявляется в моче, связано с двумя метаболитами — производными циклогексилгидроксиметила и карбоксила. Основными метаболитами, выявленными в фекалиях, также были М1 и М2 и около 2% — исходный фармакологический препарат. Таким образом Амарил биотрансформируется практически полностью. Глимепирид характеризуется низкой растворимостью (0,03 мг/л при рН 1,2; 7,3 мг/л при рН 7,4). Глимепирид и его метаболиты имеют тесную связь с белками, преимущественно с альбумином, причем несвязанные фракции составляют менее чем 1%. После перорального приема Амарил быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсолютная биодоступность 97–100%). Значительная часть глимепирида всасывается на протяжении одного часа, и пиковые уровни препарата Cmax определяются в интервале от 2 до 3 часов. Средний период полувыведения после одноразового приема Амарила в дозе 2–8 мг находится в интервале 5,2–7,2 часов после многоразового приема в дозе 4 или 8 мг составляет соответственно 7,8 и 8,8 часов. Распределение Амарила в организме может быть охарактеризовано периодом полувыведения, который равняется 5 часам. Эти результаты свидетельствуют в пользу обоснованности 24-часового интервала между приемами препарата [1, 15].

Препараты сульфонилмочевины владеют в некоторой мере побочными эффектами на состояние сердечно-сосудистой системы, что реализуется атф-зависимыми К+-каналами в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов. Препараты сульфонилмочевины могут способствовать угнетению атф-зависимых К+-каналов в гладкомышечных клетках коронарных сосудов, кардиомиоцитах, что сопровождается уменьшением коронарного кровотока, удлинением времени реполяризации миокарда и, соответственно, антиаритмическим эффектом. Рядом исследователей проведен тщательный анализ особенностей влияния глимепирида на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. В частности, in vivo и in vitro установлено, что внутривенное введение Амарила в дозах до 0,45 мг/кг практически не сопровождалось изменениями показателей артериального давления. Амарил и глибенкламид используют одни и те же места связывания с мембранами клеток А10 (линия гладкомышечных клеток сосудов), однако у глимепирида сродство оказалось в 30 раз более низким, чем у глибенкламида. В исследованиях на участках плазматических мембран культуры клеток кардиомиоцитов кролей установлено, что Амарил в 3 раза менее активен, чем глибенкламид в угнетении атф-зависимых калиевых каналов. Интрадуоденальное введение препарата в дозах до 1 мг/кг животным, которые находились под наркозом, не сопровождалось изменениями системного артериального давления, артериального кровотока и сократительной способности левого желудочка. Исследования in vivo и in vitro подтверждают, что Амарил влияет на состояние сердечно-сосудистой системы в 3–4 раза менее активно, чем другие производные сульфонилмочевины. Таким образом, очевидно следует считать, что препараты сульфонилмочевины в терапевтических инсулинотропных дозах оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему (по крайней мере, в условиях ишемии), при росте вероятности открытия атф-зависимых К+-каналов. Амарил в сравнении с другими производными сульфонилмочевины обладает незначительным влиянием на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в условиях ишемии [1, 12, 24, 17].

При сахарном диабете наблюдается высокий риск развития макрососудистых заболеваний, включая периферическую сосудистую патологию, инсульт и ишемическую болезнь сердца. Артериальная гипертензия наряду с гиперлипидемией являются одними из основных факторов риска этих заболеваний. Развитие артериальной гипертензии при ИНСД соединяется с инсулиновой резистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. Установлено, что стойкая компенсация инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) способствует предупреждению и/или прогрессированию диабетических микрососудистых нарушений. Учитывая общность многих патогенетических звеньев диабетических ангиопатий, при ИЗСД и ИНСД целесообразным следует считать, что стойкая, долговременная компенсация ИНСД также будет способствовать предупреждению развития диабетических ангиопатий. Включение в рацион питания кролей 1% оксипроизводных холестерина с 3ppm глимепирида на протяжении 10 недель сопровождалось значительно меньшими структурно-функциональными изменениями интимы аорты, чем у животных, находившихся лишь на холестериновой диете (соответственно 20 и 60%). Использование в группе кролей только Амарила приводило к эффективному снижению в ткани аорты концентрации свободных жирных кислот, нормализации фосфолипидного состава, уровня свободного и неэтерифицированного холестерина, показателей перекисного окисления липидов [3].

Усиление агрегации тромбоцитов является одним из важных звеньев в патогенезе диабетических ангиопатий. Агрегация тромбоцитов стимулируется тромбином, который взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране тромбоцитов, что вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и увеличивает концентрацию внутриклеточного Са₂+ с активацией фосфолипазы А2. Активированная фосфолипаза А2 способствует процессам высвобождения арахидоновой кислоты, которая метаболизируется с образованием биологически активных метаболитов, в частности тромбоксана А2 и лейкотриенов. Стабильный метаболит тромбоксан В2 способствует усилению продукции эндогенного ADP и наряду с другими факторами стимулирует агрегацию тромбоцитов. Установлено, что Амарил угнетает процесс уменьшения количества тромбоцитов после инфузии ADP кролям, которые получали препарат как внутривенно, так и перорально. Амарил в концентрациях 20–40 мкМ угнетает увеличение концентрации внутриклеточного Са₂+ в тромбоцитах практически здоровых людей, выборочно угнетает циклооксигеназный путь метаболизма, в то время, как глибенкламид угнетает как циклооксигеназный, так и 12-липооксигеназный пути метаболизма. Таким образом, глимепирид позитивно влияет на ключевые факторы процессов активации и агрегации тромбоцитов, которые индуцируются тромбином, угнетает агрегацию тромбоцитов, что позволяет утверждать наряду с антиатерогенным эффектом возможность профилактики диабетических микро- и макроангиопатий на фоне применения Амарила [1, 3].

Клинико-фармакологический профиль Амарила исследовался у 369 пациентов в 25 исследованиях. Особенности фармакодинамики глимепирида у практически здоровых людей подобны глибенкламиду, однако с менее выраженным влиянием на секрецию инсулина, что позволяет говорить о значительно меньшем риске развития гипогликемий при применении Амарила у больных сахарных диабетом после достижения адекватного метаболического контроля. Минимальная доза глимепирида, которая способствовала уменьшению концентрации глюкозы, составляет 0,6 мг, при этом не наблюдается существенного увеличения концентрации инсулина, что можно объяснить, в частности, экстрапанкреатическими эффектами Амарила. Физическая нагрузка, в отличие от глибенкламида, не усиливала влияние Амарила на уровень глюкозы, инсулина и С-пептида в крови, что также свидетельствует в пользу снижения риска развития гипогликемий у больных под влиянием физической активности.

В рамках Европейской программы клинических плацебо-контролированных исследований было обследовано 2106 пациентов, получавших Амарил. Сравнительные исследования Амарила (от 1,0 до 8,9 мг один раз в сутки) и плацебо выявило эффективное снижение уровня глюкозы и HbAlc, а также увеличение уровня инсулина и С-пептида у больных ИНСД. Назначение Амарила в дозе 1, 2, 4 и 8 мг на протяжении 14 суток сопровождалось выраженным снижением препрандиальной гликемии, однако по завершении этого периода желательная эффективность препарата не была получена. Это свидетельствует в пользу того, что эффективное снижение препрандиальной гликемии на фоне назначения Амарила следует ожидать через 1–2 недели сахароснижающей терапии, в связи с чем изменение дозы глимепирида следует проводить только после минимального периода лечения, который равняется 1–2 неделям. Эффект Амарила на показатели метаболического контроля анализировался в исследовании “доза—ответ” на протяжении 14 недель и исследовании “оптимальной дозы” с периодом лечения 22 недели.

Продемонстрирован выраженный положительный эффект Амарила на показатели метаболического контроля, в частности снижение препрандиальной гликемии (-4,3 ммоль/л) и HbAlc (-1,9%). Анализ показателей в подгруппах с разным содержанием гликозилированного гемоглобина показал, что значительный положительный эффект наблюдался у больных с исходным высоким уровнем HbAlc (на 3,7%). Уменьшение медианы уровня HbAlc на 1,4% является важным с клинической точки зрения, поскольку находится в границах интервала, при котором, как было показано группой исследователей “The Diabetes Control and Complications Trials” (1995), снижается возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете [1, 4, 13].

Таким образом, плацебо-контролируемые исследования показали, что Амарил:

	обладает мощным гипогликемизирующим действием, что подтверждается позитивной динамикой показателей препрандиальной гликемии и уровня HbAlc;
	максимально эффективно снижает уровень глюкозы в крови у больных с исходными высокими показателями HbAlc;
	стимулирует секрецию инсулина, главным образом во время постпрандиального пикового повышения концентрации глюкозы в крови;
	вызывает лишь незначительное повышение уровня инсулина и С-пептида натощак.

Преимущества Амарила в сравнении с препаратами сульфонилмочевины второго поколения:

	употребление один раз в сутки, что терапевтически эквивалентно многоразовым применениям других препаратов сульфонилмочевины;
	риск возникновения гипогликемии значительно снижается, особенно на этапе подбора дозы;
	Амарил обеспечивает одинаковое снижение уровня глюкозы в крови при увеличении препрандиальной концентрации циркулирующего инсулина в дозе приблизительно на 50% меньшей, чем глибенкламид;
	Амарил является эффективным в более низких дозах, чем другие препараты сульфонилмочевины;
	Амарил не обладает повышенным риском для пациентов пожилого возраста, больных с почечной недостаточностью, а также при интенсивной физической нагрузке;
	Амарил обладает быстрым началом действия; время применения Амарила не зависит от времени приема пищи, что упрощает его применение.

В сравнении с другими препаратами группы сульфонилмочевины Амарил быстро и безопасно снижает уровень глюкозы в плазме натощак. В частности, анализ результатов контролируемого сравнительного исследования эффективности Амарила и глипизида выявил, что назначение сопровождается значительно большим снижением препрандиальной гликемии на протяжении первого и двух последующих месяцев лечения на фоне практически одинаковой частоты возникновения гипогликемий. Сравнение эффективности Амарила и гликлазида у 219 больных ИНСД позволило сделать вывод, что при применении 1 мг Амарила удается достичь такого же метаболического контроля, как при употреблении 80 мг гликлазида. Установлено, что 2 мг Амарила по своей эффективности превышает максимально рекомендованную дозу глибенкламида.

Для сравнения экстрапанкреатических эффектов Амарила и глибенкламида у больных ИНСД исследовалось влияние 2 мг Амарила или 10 мг глибенкламида на продукцию глюкозы печенью и периферическую утилизацию глюкозы печенью. Выявлено, что 2 мг Амарила выявляют более выраженный эффект на периферическую утилизацию глюкозы в сравнении с 10 мг глибенкламида, что компенсирует меньший эффект инсулина при применении Амарила (поскольку уровень инсулина оказался более низким). Амарил, в сравнении с глибенкламидом, позволяет более эффективно сохранять физиологический механизм регуляции секреции инсулина во время физической нагрузки. Положительное влияние глимепирида на периферическую утилизацию глюкозы может снижать гиперинсулинемию с ее потенциальным значением в патогенезе и становлении ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Два крупномасштабных сравнительных исследования фазы III эффективности Амарила (на протяжении 1 года), включавших период титрования дозы Амарила (от 1 до 8 мг) и микроионизированного глибенкламида (в дозах от 1,75 до 14,0 мг) или немикроионизированного глибенкламида (от 2,5 и 20 мг) показали, что низкие (1–8 мг) дозы Амарила (1 раз в сутки) являются целиком достаточными для 24-часового метаболического контроля на протяжении длительного времени (1 год и больше). Более того, этот контроль достигается при более низкой (в сравнении с глибенкламидом) препрандиальной концентрации инсулина и С-пептида [1, 4].

Амарил рекомендуется назначать один раз в сутки, что является удобным с практической точки зрения, особенно для пациентов пожилого возраста. Поскольку наибольшие колебания уровня глюкозы в крови происходят после поступления в организм углеводов, важным аспектом применения препаратов сульфонилмочевины является согласование сроков применения препарата со временем приема пищи. Результаты исследований среди 216 пациентов с ИНСД не выявили достоверных отличий в величине максимального увеличения гликемии или времени достижения максимальной концентрации глюкозы в крови у больных, которые получали Амарил за 30 мин. до еды или непосредственно перед едой. Для увеличения эффективности препарата и удобства для больных рекомендуется применять Амарил один раз в сутки непосредственно перед основным приемом пищи. Больным сахарным диабетом, которые переходят на лечение Амарилом, лечение следует начинать с 1 мг Амарила 1 раз в сутки. Неэффективность вышеуказанной дозы в достижении стабильного метаболического контроля является показанием для увеличения дозы (2, 3, 4, 6 и 8 мг) до получения стойкой компенсации сахарного диабета. Клиническая практика свидетельствует, что для абсолютного большинства пациентов достаточно дозы Амарила от 1 до 6 мг. Результаты ряда клинических исследований позволяют утверждать, что клинически неблагоприятных эффектов при совместном неконтролируемом назначении Амарила с блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, эстрогенами, фибратами, нестероидными противовоспалительными средствами, ингибиторами HGM-KoA-редуктазы, сульфаниламидными препаратами или тиреоидными гормонами не наблюдается. Комбинированное назначение пероральных сульфаниламидных препаратов с метформином является более эффективным в уменьшении постпрандиальной гипергликемии, а также контроле массы тела. Результаты многопланового рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного среди 632 больных ИНСД с ожирением, свидетельствуют, что у больных с неудовлетворительным метаболическим контролем на фоне назначения пероральных сульфаниламидных препаратов применение метформина способствует стойкой компенсации заболеваний [1, 8, 22].

Таким образом, по характеру действия Амарил является открытием в современной пероральной терапии сахарного диабета. Амарил является эффективным гипогликемизирующим препаратом, который уменьшает препрандиальную и постпрандиальную гипергликемию. Амарил должен расцениваться как первоочередное средство в лечении больных ИНСД в случаях неэффективной диетотерапии и физической нагрузки. Амарил положительно влияет на липидный обмен, ключевые факторы процессов активации и агрегации тромбоцитов, которые индуцируются тромбином, угнетает агрегацию тромбоцитов, что позволяет говорить наряду с антиатерогенным эффектом глимепирида о возможности профилактики диабетических микро- и макроангиопатий. Это относительно безопасное средство, если выполнять требования к его применению.

Литература

1. Амарил.— Hoechst Marion Rоussel, М., 1998.— 107 с.
2. Ефимов А. С., Ткач С. Н. Сахароснижающие пероральные препарати и их применение.— Киев, 1997.— 108 с.
3. Єфімов А. С., Сергієнко О. О. Діабетичні макроангіопатії.— Київ, 1994.— 128 с.
4. Сергієнко О. О. Практична діабетологія.— Київ, 1997.— 172 с.
5. Boyd III, AE. (1992) The role of ion channels in insulin secretion. J. Cell. Biochem, 48: 234-241.
6. Caprio S., Wong S., Alberti K. G. M. M., King G. (1997) Cardiovascular complications of diabetes. Diabetologia, 40: B78–B82.
7. Charpentier G. Eugene-Jolchine 1., Kabir M. (1998) Addition of glimepiride significantly improves glycaemic control in type 2 diabetic patients insufficiently controlled on metformin. Diabetologia, Suppl. 2,900.
8. 8. DeFronso R. A, Bonadonna R. C, Ferrannini E. (1992) Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview. Diabetes Care, 15:318–368.
9. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1995) The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression ofneuropathy. Ann. Intern. Med., 122: 561–568.
10. Farese R. V., Standaert M. L., Yamada K. et al. (1994) Insulin-induced activation of glycerol-3phosphate acyltransferase by a chiro-inositol-containing insulin mediator is defective in adipocytes of insulin-resistant, type II diabetes, Goto-Kakizaki rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 11040–11044.

Полный список литературы имеется в редакции.