Е. Л. Насонов, О. В. Лебедева

Нестероидные противовоспалительные препараты:
механизм действия и клиническое применение в ревматологии

Кафедра ревматологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые, в свою очередь, подразделяются на несколько основных подклассов (таблица 1).

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств [3]. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающим различными заболеваниями внутренних органов.

Механизм действия

НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия, которые в первую очередь связаны с блокадой синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого бифункционального фермента, участвующего в регуляции синтеза простагландинов (ПГ). Этот фермент состоит из З-х независимых субъединиц: домена, напоминающего эпидермальный фактор роста, связанного с мембраной основного участка и ферментного домена. Особый интерес представляет открытие нескольких изоформ ЦОГ, играющих различную роль в регуляции синтеза ПГ. ЦОГ–1 является структурным ферментом, участвующим в синтезе ПГ, регулирующих нормальные физиологические функции различных клеток, в то время как экспрессия ЦОГ–2 усиливается под влиянием провоспалительных стимулов. Активация именно ЦОГ–2 определяет синтез ПГ, инициирующих развитие воспалительных реакций [14]. B недавних исследованиях было показано, что НПВП в большей степени подавляют активность ЦОГ–1, чем ЦОГ–2, что позволяет объяснить природу основных побочных эффектов этих препаратов (язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.). Все это вместе взятое создало теоретические предпосылки для разработки нового класса фармакологически активных веществ, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ–2. В последние годы синтезировано несколько селективных ингибиторов ЦОГ–2, которые продемонстрировали свою эффективность на различных моделях воспаления и низкую ульцерогенную активность. Интересно, что в отличии от отряда НПВП, являющихся производными карбоксиловых кислот, большинство селективных ингибиторов ЦОГ–2 содержит в составе молекулы сульфонамидную группу. Один из этих препаратов мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрия) уже заканчивает фазу III клинических испытаний и зарекомендовал себя как весьма эффективный и малотоксичный противовоспалительный препарат.

Большим достижением в изучении молекулярных механизмов действия НПВП является расшифровка трехмерной пространственной структуры ЦОГ–1 [15]. Оказалось, что участок молекулы с циклооксигеназной активностью представляет собой длинный узкий гидрофобный канал, в верхней части которого присутствуют молекулы тирозина в положении 385 и серина в положении 530. Было также установлено, что некоторые НПВП (например флурбипрофен) ингибируют ЦОГ–1 за счет вытеснения арахидоната из верхней части канала. При этом S–изомер флурбипрофена за счет карбоксильной группы взаимодействует с аргинином в положении 120, тем самым помещая второе фенильное кольцо в пределы Ван дер Ваальсовых контактов тирозина в положении 358. Необратимая ннгибиция ЦОГ–1 аспирином определяется ацетилированием серина в положении 530. Высказано предположение о том, что в пределах этого узкого канала существуют и другие участки связывания, с которыми могут взаимодействовать различные НПВП. Очевидно, что расшифровка молекулярных механизмов взаимодействия НПВП и ферментов арахидонового каскада имеет исключительно важное значение для создания новых химических веществ с антипростагландиновой активностью.

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ [II]. «Противовоспалительная» доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющимся сильными ингибиторами синтеза ПГ [2]. Ацетилосалициловая кислота и салициловый натрий подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга, что свидетельствует о способности салицилатов подавлять нейтрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления [4]. Салицилаты подавляют индицированную интерлейкином–1 (ИЛ–1) экспрессию гена ЦОГ в культуре эноотелиальных клеток (ЭК) [20], обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т–лимфоцитов и синтез ИЛ–2 [6], ингибируют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами [10, 17], подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ–1 моноцитами [5]. Полагают, что являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран [1]. Это, в свою очередь, приводит к нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Недавно обнаружен новый молекулярный механизм действия НПВП, связанный с подавлением активации фактора транскрипции (NF–kB) в Т–лимфоцитах. NF–kB является индуцируемым фактором транскрипции, который активируется под влиянием различных провоспалительных цитокинов — ИЛ–1 и фактора некроза опухоли (ФНО) и др. [12].

Клиническое применение

НПВП часто используется для лечения не только ревматических болезней, но и многих других заболеваний. Их применяют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, при спортивных травмах и для лечения осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных злокачественными новообразованиями толстой кишки [13, 18]. По данным F. M. Giardello и сотр. [8], сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера [16] и ибупрофена при поликистозе легких. Особенно широко НПВП используются в лечении мигрени [19].

Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у отдельных больных одним заболеванием (например РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в «ответе» на тот или иной препарат [7, 9]. Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого больного. Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целосообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВП до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1–2 недель и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамол) позволяет уменьшить потребность в НПВП. Особенно ярко различия между НПВП видны при сравнении их клинической эффективности при разных ревматических заболеваниях. Например, при подагре все НПВП обладают большей эффективностью, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВП более эффективны, чем аспирин.

Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме. В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на 2 основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных и различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. Синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, при назначении ибупрофена 2 раза в день столь же эффективно, как и 4–кратный прием препарата, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме. Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих изомеров (R) НПВП. Например, ибупрофен является рацемической смесью лево– и правовращающих изомеров, причем, R–изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S–форма флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R–изомер, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные являются стимулом для создания более мощных и селективных НПВП. Большее значение имеет белковосвязывающая способность НПВП. Известно, что все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином, поэтому развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов. В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время оказывает более сильный обезболивающий эффект, чем прием препарата в утренние часы, в дневное время или днем и вечером. Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительней назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с «ритмом» клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания симптомов. НПВП относятся к числу препаратов, нередко вызывающих различные побочные реакции (таблицы 2 и 3). В процессе лечения НПВП необходимо иметь в виду их способность взаимодействовать с другими лекарственными средствами, особенно непрямыми антикоагулянтами, диуретиками, бета–блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), солями лития и пробенецидом, которые нередко назначают больным ревматическими заболеваниями, особенно в пожилом возрасте.

Литература

1. Abramson S. B., Cherksey В., Coode D. и сотр.: Nonsteroidal anti–inflammatory drugs exert different effects on neutrophil function and plasma membrane viscosity. Inflammation. 1990; 14:11-30.
2. Altman R. D.: Neutrophil activation: an alternative to prostaglandin inhibition as the mechanism of action for NSAIDs. Semin. Arthritis Rheum., 1990; 19 (suppl 2):l-5.
3. Brooks P. M., Day R. O.: Nonsteroidal anti–inflammatory drugs — differences and similarities. New Engl. J. Med. 1991; 324:1716-1725.

Полный список литературы находиться в редакции.

Таблица 1. Классификация НПВП

I. ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ

1. Арилкарбоновые кислоты

2. Арилалкановые кислоты

3. Эноликовая кислота

II. НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

III. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

артротек (диклофенак мизопростол)

Таблица 2. Основные побочные эффекты НПВП