|
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточностиС. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков В системе кровообращения сердце является генератором давления и расхода крови. Физиологическая функция сердца состоит в поддержании интенсивности кровообращения, которая обеспечивает метаболические потребности организма. Снижение насосной функции миокарда ведет к развитию клинического синдрома, именуемого сердечной недостаточностью (СН). При этом возникают застойные явления в малом или большом круге кровообращения (нередко используется термин «застойная СН»), кровоснабжение тканей становится неадекватным. Развиваются изменения практически во всех органах, что резко ограничивает их функциональные и компенсаторные возможности. Клинически СН проявляется прежде всего повышенной утомляемостью, сниженной толерантностью к физической нагрузке, одышкой, отеками, цианозом. СН не является самостоятельным заболеванием. Она возникает при многочисленных заболеваниях, сопровождающихся патологическими изменениями в самом миокарде (чаще всего ишемическими) либо его гемодинамической перегрузкой. Среди важнейших причин СН следует отметить ишемическую болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз), артериальную гипертензию (гипертоническую болезнь и симптоматические гипертензии), миокардиты и миокардитический кардиосклероз, кардиомиопатии, тромбоэмболию легочной артерии, легочное сердце, приобретенные и врожденные пороки сердца. По скорости развития СН может быть острой и хронической. По локализации преимущественного поражения левого типа (левожелудочковая и левопредсердная), когда застойные явления развиваются в малом круге кровообращения (сердечная астма, отек легких), и правого типа (правожелудочковая), когда застойные явления имеют место в большом круге кровообращения (набухание шейных вен, увеличение печени, отеки нижних конечностей). При прогрессировании СН левого типа к ней присоединяется правожелудочковая СН, и в этих случаях СН становится тотальной. Ежегодно в мире регистрируется сотни тысяч новых случаев СН (только в США около 400 тыс.), которая нередко приводит к инвалидизации и преждевременной смерти пациентов (смертность за 5 лет достигает 50%) [19]. Этим обусловлена высокая актуальность данной патологии и необходимость совершенствования лечения СН. При клапанных пороках сердца и аномалиях сосудов оно основано на хирургической коррекции. Однако в большинстве случаев лечение СН является медикаментозным и предполагает применение вазодилататоров, диуретиков, инотропных и кардиотрофических препаратов. В последнее время ведущее место в арсенале лекарственных препаратов, применяющихся при острой и особенно при хронической СН, заняли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Чтобы лучше спроецировать их фармакологические свойства и особенности применения на рассматриваемую патологию, коротко остановимся на основных особенностях физиологии сердца и механизмов развития СН. Основные механизмы осуществления насосной функции сердца в норме и при сердечной недостаточности. Величина сердечного выброса в единицу времени, или минутный объем крови (МОК), находится в прямой зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС) и объема крови, выбрасываемого при каждом сокращении желудочка, ударного объема (УО): МО = ЧСС x УО УО, в свою очередь, зависит от преднагрузки, постнагрузки и сократимости миокарда. Преднагрузка это нагрузка объемом, обеспечиваемая венозным возвратом крови к сердцу. Она создается объемом крови, поступающим в левый желудочек на протяжении диастолы. Этот объем должен изгоняться в артерии во время систолы. В случае увеличения преднагрузки (например, при недостаточности клапанов или артериовенозном шунтировании) повышается растяжение волокон сердечной мышцы. Постнагрузка это нагрузка сопротивлением, которое создается кровотоку в артериях, т. е. общим периферическим сопротивлением (ОПСС). Типичным примером увеличения постнагрузки является артериальная гипертензия. Сократимость это способность миокарда генерировать энергию, необходимую для преодоления пред- и постнагрузки и для осуществления кровотока. В случаях, когда кровообращение не удовлетворяет потребность организма в кислороде и питательных веществах, включается ряд механизмов, направленных на увеличение МОК.
На ранних этапах развития СН эти адаптационные механизмы обеспечивают более-менее адекватное кровоснабжение тканей. Но по мере прогрессирования заболевания, исчерпания функциональных резервов сердечной мышцы они утрачивают приспособительное значение, превращаются из компенсаторных в декомпенсирующие, т. е. усугубляют циркуляторную недостаточность. В частности, повышение ОПСС, непосредственно увеличивая нагрузку на сердце, усиливает напряжение стенки левого желудочка, что повышает потребность миокарда в кислороде. Это создает порочный круг, уменьшая функциональный резерв сердца, сердечный выброс и вызывая снижение работоспособности. Избыточная задержка натрия и воды в организме в сочетании с повышенным тонусом вен увеличивает давление наполнения желудочка сердца, что способствует развитию застойных явлений в легких, появлению одышки. Мишени фармакологической коррекции и польза применения ИАПФ при сердечной недостаточности. Главная задача лечения пациентов с СН добиться сбалансированного состояния контррегуляторных систем, сдвиг которых ведет к задержке жидкости, спазму сосудов и ухудшению работы сердца. Сократительная функция сердца и преодолеваемая им нагрузка являются двумя важнейшими мишенями действия лекарств, используемых при СН. Долгие годы основным направлением лечения считалось применение сердечных гликозидов, прежде всего дигоксина. Уменьшая выраженность клинических симптомов и улучшая функциональное состояние пациента, они не утратили своего значения и до настоящего времени. Смысл назначения этих препаратов объясняется их положительным инотропным действием при отсутствии повышения потребности миокарда в кислороде. Однако при СН сердце уже стимулируется за счет усиления симпатических влияний. В совокупности со сравнительно небольшим влиянием на тонус сосудов, малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов и легкостью развития дигиталисной интоксикации, что требует безукоризненно точного расчета дозы насыщения и поддерживающей дозы гликозида для каждого пациента, это обстоятельство ограничивает их применение в последние годы. Влияние дигоксина на смертность окончательно не выяснено [19]. Негликозидные кардиотоники, представителями которых являются ингибиторы фосфодиэстеразы амринон и милринон, часто плохо переносятся пациентами. Такие препараты, как дофамин, β1-адреномиметик добутамин, ксантины, глюкагон, действуют на миокард достаточно жестко, обычно учащают ритм сердца, повышают его потребность в кислороде и не подходят для лечения хронической СН. Их кратковременное применение оправдано лишь в неотложных ситуациях при острой СН. Не менее эффективным, чем стимуляция сократительной функции миокарда, является снижение пред- или постнагрузки на сердце. Оно может быть достигнуто применением диуретиков, действие которых основано на снижении объема циркулирующей крови и уменьшении реактивности сосудистой стенки к констрикторным влияниям, а также ИАПФ, нитровазодилататоров, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, β1-адреноблокаторов и других препаратов, способных уменьшить тонус вен и (или) артерий. Кроме того, все больший интерес при СН вызывают β1-адреноблокаторы, защищающие миокард от издержек симпато-адреналовой стимуляции, а также различные препараты, улучшающие трофику сердечной мышцы. ИАПФ, как уже сказано, играют особую роль при СН как на этапе ее профилактики, так и в лечении критических стадий уже развившейся патологии. Это обусловлено вовлечением активации РААС в различные звенья патогенеза СН и уникальностью фармакологических свойств ИАПФ. Эти препараты объединяют в своей фармакодинамике и мочегонное, и сосудорасширяющее, и кардиотрофическое действие, обладая также органопротекторной активностью способностью защищать от повреждений органы-мишени, прежде всего сердце, почки, сосуды. Совокупность перечисленных свойств обеспечивает уменьшение смертности и обычно позволяет понизить функциональный класс СН. Данные многочисленных исследований показывают, что это достигается при использовании большинства препаратов, относящихся к ИАПФ. Следовательно, правомочно говорить о класс-специфических эффектах этих препаратов, хотя, как будет показано ниже, отдельные ИАПФ различаются по выраженности фармакологических свойств. Метаанализ 32 плацебоконтролируемых исследований свидетельствует, что ИАПФ снижают общую смертность больных с СН на 23%, в том числе в первые 3 месяца лечения на 44%, а лечение этими препаратами 17 пациентов с СН в течение 4 лет спасает одну жизнь [8]. По данным [16], в крупных исследованиях CONSENSUS (1987) и SOLVD (1991), в которых изучалась эффективность применения эналаприла, у пациентов с СН IV функционального класса по классификации NYHA через 6 месяцев лечения смертность достоверно снижалась почти вдвое, а у больных с СН II-III функционального класса в течение 3,5 лет уменьшение количества смертельных исходов составило 45 на 1 тыс. пролеченных пациентов. Иными словами, для предотвращения одной преждевременной смерти необходимо лечение 22 больных в течение 3,5 лет. А в исследовании V-HeFT (1991) смертность пациентов с СН, получавших в течение двух лет эналаприл, оказалась ниже, чем у больных, получавших сочетание двух вазодилататоров изосорбида динитрата и гидралазина (соответственно 18% и 25%). При сравнении эффективности ИАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в лечении СН, проведенном в нескольких исследованиях, не установлено преимуществ блокаторов ангиотензиновых рецепторов. В недавних исследованиях ELITE-2 (2000), OPTIMAAL (2002), VALIANT (2003), результаты которых обобщены рабочей группой Европейского кардиологического общества [16], длительное применение лосартана или валсартана в сравнении с каптоприлом (как и комбинация валсартана с каптоприлом) не дало различий по показателю смертности пациентов с СН. И хотя в исследовании CHARM-Added (2003) совместное применение кандесартана и ИАПФ сократило количество важных сердечно-сосудистых событий, на смертность это сочетание также не повлияло. Поэтому в фармакотерапии ИАПФ остаются препаратами первой линии. Рассмотрим подробнее физиологию и биохимию РААС, а также значение этой системы в патогенезе СН. Функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ее участие в механизмах развития сердечной недостаточности. РААС, контролируя и сопрягая между собой многочисленные физиологические функции, имеет большое значение в жизнедеятельности организма в норме и при различных заболеваниях. В частности, она участвует в регуляции выделительной функции почек и водно-солевого обмена, сосудистого тонуса и артериального давления, сократимости сердца, структурной перестройки сердца и сосудов (ремоделирования), свертывания крови, трофики тканей, атерогенеза, воспаления, апоптоза, функционального состояния ЦНС. Сегодня наиболее подробно изучены такие аспекты активации РААС, как задержка натрия и воды в организме, повышение тонуса сосудов и артериального давления, гипертрофия сердца, что служит обоснованием применения лекарственных препаратов, влияющих на РААС. Многие другие аспекты еще предстоит выяснить. Ренин, обнаруженный в 1898 г. шведскими исследователями Тигерштедтом и Бергманом, представляет собой протеолитический фермент. Он вырабатывается клетками юкстагломерулярного аппарата почек (рис. 1). Стимулами данного процесса могут служить ишемия почек, повышение симпатического тонуса (этот механизм реализуется путем возбуждения β-адренорецепторов; не случайно β-адреноблокаторы ингибируют высвобождение ренина), изменение градиента тонуса афферентной и эфферентной артериол почечного клубочка с преобладанием тонуса первой, снижение концентрации натрия в крови и в моче [2, 21]. Ренин выходит в кровоток и захватывается из крови тканями различных органов, превращает белок ангиотензиноген, циркулирующий в крови (он синтезируется в печени) и образующийся в органах, в декапептид ангиотензин-I путем разрушения пептидной связи между остатками лейцина (10-е и 11-е положение) в молекуле ангиотензиногена. Непосредственно в интерстиции сердца образуется около 80% обнаруживаемого там ангиотензина-I [15]. Способность к тканевому захвату доказана экспериментально с использованием радиоактивных меток. Ангиотензин-I под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), находящегося и в крови, и в тканях различных органов, превращается в октапептид ангиотензин-II (рис. 1). Во время прохождения по коронарным сосудам только 38% ангиотензина-I превращается в ангиотензин-II непосредственно интраваскулярно.
АПФ представляет собой цинк-зависимый энзим дипептидилкарбоксипептидазу. Он расщепляет пептидную связь между 8-м (фенилаланин) и 9-м (гистидин) аминокислотными остатками ангиотензина-I, обеспечивая его конверсию в ангиотензин-II, а также разрушает вазодилататорные вещества брадикинин (поэтому именуется также кининазой II) и субстанции Р. В последнее время получены важные данные о генетической неоднородности популяций человека по аллелям, контролирующим синтез АПФ. Обнаружены I и D аллели соответствующего гена и установлено, что у носителей D аллеля (особенно у гомозигот DD) уровень АПФ наиболее высок [14]. По-видимому, можно ожидать разное течение сердечно-сосудистой патологии и ее неодинаковую чувствительность к лечению в зависимости от особенностей генотипа, касающихся данных аллелей. В крови циркулирует лишь около 10% АПФ. Наиболее высокая активность фермента обнаруживается в тканях, прежде всего в эндотелии. Там же, как показано выше, образуются и другие компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Это дает основание выделять циркулирующую (плазменную) и тканевую РАС. Тканевая РАС имеет особенно важное значение в механизмах функционирования различных органов в норме и при заболеваниях. Наиболее велика активность АПФ в эндотелии капилляров легких и других органов, несколько ниже она в сердце и в таких структурах, как клетки почечных канальцев и клубочков, эпителий желудочно-кишечного тракта, нейроны ЦНС и др. В тканях ангиотензин-II может образовываться не только под действием АПФ, но и с участием других механизмов, в частности, под влиянием фермента химазы, причем в сердце человека этот путь образования ангиотензина-II имеет большое значение [22]. Источником химазы являются мастоциты. Активация АПФ в сердце происходит при его перегрузке давлением и объемом, гипертрофии, ишемии, причем с возрастом этот процесс усиливается. Установлено, что повышенная активность АПФ характерна именно для тех участков сердца, которые подвергаются действию повреждающих факторов. В экспрессию АПФ в этих участках вовлечены фибробласты и миоциты [15]. Повышенные количества ангиотензина-II вызывают гипертрофию кардиомиоцитов и гиперплазию фибробластов сердца, развитие фиброза, в участках которого активность АПФ максимальна и фибробласты генерируют значительное количество ангиотензина-II. Ангиотензин-II вызывает гибель (апоптоз) кардиомиоцитов, но не фибробластов. Погибшие мышечные волокна замещаются соединительной тканью. Это своего рода порочный круг, способствующий прогрессированию фиброзных изменений в сердце, особенно в условиях его перегрузки давлением. В гипертрофированном сердце ангиотензин-II ухудшает диастолическую функцию, что способствует прогрессированию СН. Кроме того, он повышает тонус коронарных артерий, что может ухудшать кровоснабжение сердца. Нарушает кровоток и экспрессия ингибитора активатора плазминогена I типа в эндотелии под влиянием ангиотензина-II. Параллельно ослабляется экспрессия активатора плазминогена, вызываемая брадикинином, разрушение которого осуществляет АПФ. В совокупности это снижает фибринолитическую активность крови. Ангиотензин-II стимулирует участие тромбоцитов в тромбообразовании, усиливает оксидативный стресс и прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, воспалительный процесс в атеросклеротических бляшках (в них АПФ локализуется в участках скопления макрофагов, а ангиотензин-II усиливает действие медиаторов воспаления). Непосредственно спазмируя сосуды, а также ослабляя ингибирующее действие оксида азота на рост и миграцию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, ангиотензин-II способствует ее ремоделированию, увеличению толщины и ригидности, что повышает постнагрузку на сердце. Усиление реабсорбции натрия в почечных канальцах за счет действия ангиотензина-II и альдостерона, синтезируемого под его влиянием в коре надпочечников, способствует задержке натрия и воды в организме, увеличению объема циркулирующей крови. Повышение активности центра жажды в головном мозге приводит к увеличению потребления жидкости, что также участвует в развитии гиперволемии, которая увеличивает преднагрузку. Рассмотренные эффекты ангиотензина-II, обобщенные в табл.1, демонстрируют его участие практически во всех звеньях патогенеза СН. Поэтому вполне очевидно, что уменьшение его образования путем применения ИАПФ, ограничивающее эти эффекты, можно считать одним из основных направлений фармакотерапии СН в современных условиях.
Таблица 1. Биологические эффекты ангиотензина-II
Классификация ИАПФ. Первый препарат данной группы (каптоприл) появился около 30 лет назад, но широкий спектр ИАПФ с различными свойствами создан сравнительно недавно, а их особое место среди средств кардиоваскулярного профиля определилось лишь в последние годы. Всего создано около 50 ИАПФ (примерно 1 тыс. торговых названий). Их принято классифицировать по химическому строению: имеются препараты, содержащие сульфгидрильную, карбоксильную и фосфонильную группы в качестве лиганда цинка (табл. 2).
Таблица 2. Особенности строения и фармакокинетические параметры важнейших ИАПФ (по данным различных авторов)
* Сmax — максимальная концентрация,
Т1/2 — период полувыведения.
Кроме того, ИАПФ разделяют на два поколения. К первому относится каптоприл (капотен). Представители второго поколения из числа наиболее распространенных эналаприл (энам, энап, ренитек), квинаприл (аккупро), лизиноприл (диротон, привинил, лизорил), рамиприл (тритаце), периндоприл (престариум), моэксиприл (моэкс), фозиноприл (моноприл), цилазаприл (инхибейс), спираприл (квадроприл), трандолаприл и ряд других препаратов. Иногда к ним относят фозиноприл препарат длительного действия, содержащий фосфинильную группу и характеризующийся сбалансированным выведением с равным участием почечного и печеночного путей, выделяют в третье поколение ИАПФ [7]. Имеются также готовые комбинации ингибиторов АПФ с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками в малых дозах. Примеры сочетания каптоприла с гидрохлортиазидом (капозид, капотиазид-КМП, каптопресс-Дарница), эналаприла с гидрохлортиазидом (ко-ренитек, эналаприл-Н-Здоровье, эналаприл-НL-Здоровье, эналаприл-Н, энап-Н, энап-HL, эналозид, энафрил-Н, энаприл-Н) , лизиноприла с гидрохлортиазидом (липразид), фозиноприла с гидрохлортиазидом (фозид), периндоприла с индапамидом (нолипрел, а также нолипрел форте). Доза гидрохлортиазида в этих препаратах составляет 12,525 мг, индапамида 0,6251,25 мг. Подробно комбинированные препараты ИАПФ описаны нами в журнале «Провизор» ранее [11]. У каптоприла имеются существенные недостатки: короткий гемодинамический эффект, вследствие чего его нужно назначать 3 или даже 4 раза в день (за 12 часа до еды, т. к. в случае приема после еды всасывание препарата уменьшается с 6075% до 3040%); наличие сульфгидрильных групп, которые способствуют аутоиммунизации и провоцируют упорный сухой кашель. К тому же каптоприл имеет самую низкую активность среди всех ингибиторов АПФ. Остальные препараты (второго поколения) имеют следующие преимущества: большая активность, значительная продолжительность действия (можно назначать 1 раз в день, причем независимо от приема пищи); лучшая переносимость. Окончание следует
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|