Логотип журнала "Провизор"








Т. И. Нижерадзе, А. В. Чубенко

Анализ состояния внедрения новых лекарственных средств в развитых странах в 1997г.

Институт Фармакологии и Токсикологии амн Украины

В 1997 году на фармацевтический рынок было выпущено 47 новых лекарственных средств (ЛС), к середине декабря планировался выпуск еще 4 ЛС, что приблизило число внедренных ЛС к их количеству в 1996 году.

В 1997 году наибольшее количество новых ЛС разработано: в США — 20, в Японии — 7, Германии, Великобритании — 5, Швейцарии — 4, во Франции — 2, в Израиле, Италии, Норвегии, Испании — по 1 ЛС (табл. 1.1) [1].

Таблица 1.1. ЛС, созданные на основе новых активных соединений, находившиеся на конецных этапах внедрения в 1997 г. в отдельных странах
Страны Количество ЛС
США 20
Япония 7
Великобритания 5
Германия 5
Швейцария 4
Франция 2
Израиль 1
Италия 1
Норвегия 1
Испания 1

При этом выпущено на рынок: в США — 16, в Великобритании — 10, Германии — 7, Японии — 4 ЛС, Швеции и Швейцарии — по 2, в Китае, Дании, Франции, Мексике, Нидерландах, Испании — по 1 ЛС (табл. 1.2) [1].

Таблица 1.2. Промышленный выпуск ЛС, созданных на основе новых активных соединений в отдельных странах в 1997 г.
Страны Количество ЛС
США 16
Великобритания 10
Германия 7
Япония 4
Швейцария 2
Швеция 2
Kитай 1
Дания 1
Франция 1
Нидерланды 1
Мексика 1
Испания 1

В таблице 1.3 представлен рейтинг различных фирм по внедрению препаратов на основе новых активных соединений [1].

Таблица 1.3. Внедрение ЛС, созданных ведущими фармацевтическими фирмами на основе новых активных соединений
Название фирмы Новые активные соединения
Pharmacia&Upjohn 3 + 1 (совместно с Bоehringer Ingelheim)
American Home Products 3
Roche 2 +1 (совместно с IDEC Pharm)
+ 1 (cовместно с Design Lab)
Hoechst Marion Roussel 2
Merck&Co (США) 2
Novartis 2
SmithKline Beecham 2
Yamanouchi 2
Zeneka 2
GlaxoWellcome 2
Другие по 1

Для 1997 года характерно продолжение распределения фармацевтического рынка между фирмами по определенным направлениям. Например, фирма «Lilly» купила права на ряд ЛС для лечения нарушений обмена веществ. Компания «Procter&Gamble» приобрела права на терапевтические и диагностические продукты, предназначенные для лечения сердечной недостаточности, которые разработаны на основе анализа экспрессии генов и генной регуляции в сердечной ткани человека и идентификации генов, относящихся к возникновению и прогрессированию сердечной недостаточности [2].

ЛС, выпущенные на рынок в 1997 году, классифицированы по следующим терапевтическим категориям: для лечения сердечно-сосудистых заболеваний — 10 ЛС, для лечения заболеваний ЦНС — 12, противоинфекционные/ антимикробные — 5, противоопухолевые — 3. По 2 ЛС было внедрено по категориям: иммуномодуляторы, для лечения заболеваний крови, НСПВ/антиревматические, противоаллергические [1]. По 1 ЛС — по категориям: иммунодепрессанты, для лечения кожных заболеваний, мочевыделительной системы, для коррекции нарушений обмена веществ (табл. 1.4).

Таблица 1.4. Ведущие терапевтические категории новых ЛС, выпущенных на рынок в 1997 г.
Терапевтические категории ЛС Количество ЛС
Сердечно-сосудистые 10
Для лечения заболеваний ЖKТ 5
Для лечения заболеваний ЦНС (в т. ч. антихолинэстеразные — 1, мирелаксанты — 1, противорвотные — 1) 12
НСПВ/антиревматические 2
Противоинфекционные/антимикробные 5
Иммуномодуляторы 2
Иммунодепрессанты 1
Для лечения заболеваний крови 2
Противоопухолевые 3
Проивоаллергические 2
Для лечения кожных заболеваний 1
Для лечения заболеваний мочевыделительной системы 1
Для коррекции нарушений обмена веществ 1

Вместе с тем, по сравнению с количеством внедренных ЛС, на стадиях разработки находилось гораздо большее число соединений. К концу 1997 года количество соединений, находящихся на стадии разработки, составило 6290 [1], которые были изучены по 11235 терапевтическим направлениям. При этом по терапевтическим категориям первые места занимают соединения для применения в неврологии (12%), противоопухолевые (11,8%), противоинфекционные (10%). Количество биотехнологических продуктов увеличилось на 17% и составило 1116 соединений (9,9%) по сравнению с 1996 годом (табл. 1.5) [3].

Таблица 1.5. Ведущие терапевтические категории новых соединений, находившиеся в 1997 г. на этапах исследования и разработки (стадии R&D)
Терапевтическая категория Kол-во соедин. %
Неврологические 1,363 12,1
Противоопухолевые 1,331 11,8
Противоинфекционные 1,233 10,9
Биотехнологические продукты 1,116 9,9
Для лечения новых заболеваний 884 7,9
Действующие на нейро-мышечную передачу 834 7,5
Сердечно-сосудистые 737 6,6
Действующие на пищеварительную систему/метаболизм 727 6,5
Гематологические 619 5,5
Иммунологические 520 4,7
Действующие на дыхательную систему 443 3,9
Действующие на мочеполовую систему/половые гормоны 421 3,7
Дерматологические 391 3,5
Kомплексные 206 1,9
Действующие на сенсорные органы 190 1,7
Гормоны (за исключением половых гормонов) 159 1,4
Антипаразитарные 61 0,4

В 1997 году в фармацевтической промышленности наибольшие инвестиции в R&D имела компания «Novartis», что составило 1,85 биллионов $ США [3], опередив лидера последних лет «GlaxoWellcome» (табл. 1.6).

Таблица 1.6. Ассигнования на разработку и исследования (R&D) у ряда фирм в 1997 г.
Kомпания Ассигнования на R&D (в млн $ США) R&D, % от продажи
Novartis 1,854 18,8
GlaxoWellcome 1,813 13,9
Roche 1,706 20,2
Pfizer 1,522 15,8
Merck & Co 1,487 11,7
HMR 1,487 17,2
Pharmacia&Upjohn 1,266 17,6
Lilly 1,189 16,2
Bayer 1,154 14,7
AHP 1,100 13,9

Некоторые компании в 1997 году объявили о своих намерениях по выпуску новых ЛС в ближайшем будущем. В частности, компания «GlaxoWellcome» поставила цель до 2000 года выпускать по 3 новых ЛС ежегодно. Фирма «Pfizer», чей бюджет на R&D возрастает с большей скоростью, чем у большинства других фармацевтических фирм, планирует выпуск между 1997 и 1999 годами 6 новых ЛС [3].

Интересным является анализ рейтинга соединений, исходя из механизма их действия.

В 1997 году разработка новых ЛС велась по 89 новым направлениям, причем большое внимание уделено разработкам в области фармакогенетики [1].

Пути (рathways) сигнальной трансдукции, влияющие на рост клетки, стали центром внимания в противоопухолевых исследованиях за прошедшие несколько лет. Основные работы в этом направлении были сконцентрированы на изучении внеклеточных стимуляторов этих путей, таких как факторы роста и киназы рецептора тирозина (КRТ), которые являются посредниками этих воздействий на поверхность клетки (более 30 таких программ представлено в базе данных «Pharma–projects») [4].

Митоген-активирующий белок (МАР) киназного пути изучался рядом компаний («Zeneca», «Sсhering-Plough», «Merck&Co» и др.) с исследованием ключевого активизирующего белка (Ras), который в 1997 году стал предметом изучения в 30 исследовательских программах. В большинстве из них пытались ингибировать преобразование Ras, предупреждая действие Ras фарнезилтрансферазы, хотя новейшие направления, разрабатываемые «ProScrip» и «Acacia», включают ингибирование протеазы, Ras — конвертирующего фермента-1 (Rce-1).

В последнее время большую возможность для разработки противоопухолевых ЛС дает начатое изучение молекулярной основы развития клеточного цикла и определение роли циклинов, циклин-зависимых киназ и опухолевых супрессоров, таких как р53 и белка ретинобластомы. В 1997 г., по данным «Pharmаprojects», проводилось около 20 программ по восстановлению супрессорной противоопухолевой активности, в основном относящейся к р53 [5].

В таблице 1.7 наглядно представлена роль различных регионов мира и отдельных стран в эволюции фармацевтического рынка. Обращает на себя внимание возрастание темпов роста в таких странах, как США, Германия, Франция и Великобритания в 1994–1996 годах. Однако в 1997 году снизилась степень участия на мировом фармацевтическом рынке Японии на 10%, а показатель Германии остался на уровне предыдущего года [1, 3].

Таблица 1.7. Рейтинг различных регионов мира и стран по удельному весу продажи фармацевтической продукции на мировом фармацевтическом рынке в 1997 г.
Рынок % продажи на мировом рынке % роста на мировом рынке
США 39,4 15
Япония 26,9 -10
Германия 8,9 0
Франция 8,5 3
Италия 5,2 7
Великобритания 4,5 8
Испания 2,9 8
Kанада 2,4 9
Нидерланды 1,1 6
Бельгия 1,1 4

Здесь уместно отметить, что к наибольшим научным открытиям в области фармакологии за последние четыре года, согласно авторам журнала «Scrip» [1–6], отнесены:

  1. открытие двух АроЕ генов, отвечающих за возникновение болезни Альцгеймера, что дало возможность начать разработку новых ЛС рядом фирм («Glaxo», «Japan Tobacco»);
  2. разработаны два новых подхода для лечения ожирения: на основе ингибиторов нейропептида J (нейроген (Neurogen, NGD) и на основе действия гормона насыщения, лептина;
  3. разработано новое поколение противогрибковых средств — ингибирующие 2 фактор элонгации (GH-237354, «GlaxoWellcome»);
  4. представлен новый класс ЛС для лечения болезни Паркинсона — ингибиторы катехол-О-метил трансферазы (Tasmar, tolpacone, «Roche»; entacapone, «Novartis»/«Orion»).

В дальнейшем целесообразно рассмотреть более подробно достижения отдельных фирм в успешном медикаментозном лечении некоторых до сих пор трудно излечимых или неизлечимых заболеваний.

Для лечения болезни Альцгеймера на рынок в 1997 г. были выпущены два новых ацетилхолинэстеразных ингибитора (AXЭ): арисепт (Aricept, donepezil, «Pfizer»/«Eisai») и экселон (Exelon, rivastigmin, «Novartis»). Два других новых АХЭ ингибитора, синаптон (Synapton, physostigmin, «Forest Lab») и Байеровский метрифонат (metrifonate), находятся на заключительной стадии клинических испытаний.

Клинические испытания растительного экстракта Gingko biloba, проведенные в 1997 г., показали, что он замедляет прогрессию болезни на 6 месяцев. Планируются его испытания в 25 странах.

Для лечения шизофрении в 1997 г. «Zeneca» внедрила новое нетипичное антипсихотическое ЛС — кветиапин (Seroquel, quetiapine).

В то время, как в области лечения рецидивирующего-затихающего рассеянного склероза развернулась на рынке борьба между фармацевтическими компаниями «Schering AG» (Betaseron), «Biogen» (Avonex, interferon beta-1a) и «Teva» (Copaxone, glatiramer acetate) фирма «Serono» создала ЛС — ребиф (Rebif, interferon beta-1a), при проведении клинических испытаний которого были показаны значительные улучшения основных показателей при лечении этого заболевании и которое будет выпущено на рынок в 1998 году.

Для лечения болезни Паркинсона в 1997 г. был представлен новый класс ЛС — ингибиторов катехол-О-метил трансферазы (КОМТ), в том числе толкапон (Tasmar, tolcapone, «Roche») и энтакапон (entacapone, «Novartis»/«Orion»). Продолжалось внедрение Д2-агонистов допамина — ReQuip (ropinirole, «SmithKline Beecham»).

Рынок ЛС, предназначенных для лечения мигрени, в 1997 г. увеличился на 2 триптановых ЛС — зомиг (Zomig, zolmitriptan, «Zeneca») и нарамиг (Naramig, naratriptan, «GlaxoWellcome»). В настоящее время это важно, так как только 10% населения, страдающего от мигрени, получает лечение.

В области лечения травм головы в 1997 г. повторно начато клиническое испытание антагониста кальция, SNX-III («Neurex»), прекращена разработка «Pharmacia&Upjohn» тирилазида.

На рынок сердечно-сосудистых средств в 1997 г. выпущен новый блокатор кальция — позикор (Posicor, mibefradil, «Roche»), который провозглашен компанией более безопасным по сравнению с другими ЛС этого класса в связи с уникальным механизмом действия на Т-канал кальция, вызывающим замедление скорости сердечных сокращений.

В кардиологии в центре внимания в 1997 г. находились два испытания статиновых, понижающих уровень холестерина, ЛС. Это AFCAPS испытание ловастатина (lovastatin, «Merck&Co») и LIPID испытание правастатина (pravastatin, «Bristol-Mayers Squibb»), в которых было отмечено уменьшение смертности и меньшее количество случаев рака в группах лечения, что устраняет какие-либо сомнения по этому поводу.

На рынок в 1997 г. были выпущены новые статиновые ЛС — аторвастатин (atorvastatin, «Warner-Lambert») (atorvastatin, «Pfizer») и церивастатин (cerivastatin, «Bayer»).

Для лечения нарушений системы свертывания крови в 1997 г. выпущены на рынок два новых ЛС, класса блокаторов gр IIb/IIIa аграстат (Aggrastat, tirofiban, «Merck&Co») и интегрилин (Integrilin, eptifibatide, «Cor»/«Schering- Plough»), которые показали положительные результаты в широкомасштабных испытаниях при нестабильной стенокардии. Достигнут успех в создании нового поколения оральных антагонистов IIb/IIIa, два ЛС этого класса, созданных «Searle» и «Genentech», которые находятся на III фазе испытаний.

Последняя категория антигипертензивных средств, которые были выпущены на рынок — антагонисты ангиотензина II, вызвали большой интерес в связи с теоретическим предположением, что они превосходят по эффективности ингибиторы АХЭ. Они включали кандесартан (candesartan, «Takeda»/«Astra»), ирбесартан (irbesartan, «Sanofi»/«BMS») и эпросартан (eprosartan, «SmithKline Beecham»).

Также был выпущен на рынок бета-блокатор карведилол (carvedilol, «SmithKline Beecham»/«Boehringer Mannheim»).

В 1997 г. продолжалась дискуссия о толерантности новейших ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и наличии побочных эффектов со стороны ЖКТ при лечении воспаления при ревматоидном артрите. «Boehringer Ingelheim» и «SmithKline Beecham» объявили о продвижении своих ЛС мелоксикама (meloxicam) и набуметона (nabumetone). Однако американская Коллегия по ревматологии сообщила, что безопасность этих ингибиторов ещё не подтверждена несмотря на то, что ещё два ЛС находятся на стадии внедрения (celecoxib, «Searle» и MK-966, «Merck &Co»).

Применение нового терапевтического подхода, заключающегося в блокировании TNF при ревматоидном артрите, выглядит многообещающим, так как получены положительные результаты в клинических испытаниях анти-TNF MAB (Centocor) и энбрела (Enbrel, Immunex).

Другой областью, в которой иммуносуппрессия имеет большое значение, является трансплантация. Внедрен на рынок иммуносуппрессант MAB — зенапакс («Roche»/«Protein Design Lab», Zenapax, ducrizumab).

Было получено разрешение FDA на выпуск компанией «Lilly» ЛС Эвиста (Evista, raloxifen) для предупреждения развития остеопороза, которое является первым селективным модулятором рецептора эстрогена (СМРЭ). Ряд фирм, которые разрабатывают СМРЭ, в том числе «Lilly», начали компанию против гормон-заместительной терапии (ГЗТ), утверждая, что их подход в предупреждении остеопороза не имеет таких недостатков, как увеличение риска образования опухолей, что наблюдается при ГЗТ.

Несколько совершенно новых ЛС для лечения рака было внедрено в 1997 году. В том числе, первое химерное моноклональное антитело для лечения лимфомы по-Hodgkin, ритуксан (Rituxan, rituximab, «Roche») и кармустиновый имплантант, глиадел (Gliadel, «Rhone-Poulenc Rorer»), в качестве вспомогательного средства при хирургическом вмешательстве при раке мозга.

Для лечения рака молочной железы проходили клинические испытания в 1997 г. ингибиторы ароматазы: летрозол (Femara, letrozol, «Novartis») и анастрозол (Arimidex, anastrozole, «Zeneca»). Третий ингибитор ароматазы — ворозол (vorozole, Rivizoi, «Janssen») будет выпущен на рынок в 1998 году.

Несколько новых вакцин против гепатита В и некоторых других сопутствующих инфекционных заболеваний были внедрены на рынке в 1997 г., в том числе, первая вакцина «SmithKline Beecham» от гепатита А/В; Twinrix Adult в Великобритании; первая вакцина против гепатита В/Haemophilus influenzae mun b (hib) (Comvax, «Merk&Co»); инферген (Infergen, Amgen), предназначенный для комбинированного лечения с альфа-энтерфероном гепатита С.

Появилась надежда в лечении септического шока, который трудно поддается терапии. Разрабатываются два анти-TFN моноклональных антитела: CDP 571 («Bayer») и нерелимомаб (nerelimomab, «Bayer»).

Для лечения гриппа «GlaxoWellcome» и «Roche» совместно исследуют ингибиторы нейраминидазы (zanamivir и GS 4104), которые находятся на III фазе испытаний.

В 1997 году «Rhone-Poulenc Rorer» было выпущено на рынок новое комбинированное ЛС — синерцид (dalfopristin + quinupristin), которое показало хорошую активность по отношению к ванкомицин-устойчивым бактериальным штаммам. На раннем этапе изучения находятся соединения — ингибиторы так называемой бактериальной двухкомпонентной системы, которая связывает сигнальную трансдукцию и механизмы генной регуляции (RW Jonhson). Такие соединения, как RWJ-49815 ингибируют KinA и SpoOF компоненты этой системы.

Специалистами фирмы «GlaxoWellcome» в Испании был открыт новый класс противогрибковых средств, которые ингибируют фактор 2 элонгации, ключевой момент в белковой трансляции. ЛС GM-237354 этого класса находится на последней стадии доклинического исследования, и полученные результаты многообещающи, что важно в связи с проблемой усиления устойчивости к азоловым ЛС.

В области лечения ожирения сделанные в последнее время биохимические открытия привели к созданию нового поколения ЛС. По так называемому гормону насыщения, лептину, завершена II фаза клинических испытаний. Подобный подход для решения этой терапевтической задачи используется рядом компаний («Lilly», «Tobacco Japan», «Ligand»), которые занимаются поиском небольших молекул, способных переходить через барьер кровь-мозг и активизировать рецептор лептина.

Еще больший интерес вызывает нейропептид J. Известно, что при возрастании массы жировой ткани также увеличиваются уровни лептина и одновременно с этим происходит падение уровней нейропептида J и уменьшение потребности в пище. Таким образом, ингибиторы нейропептида J изучаются 15 различными компаниями в качестве супрессантов аппетита. Первое ЛС из этой группы — нейроген (Neurogen, «NGD») находится на клинических испытаниях.

Следующим новым подходом для лечения ожирения является увеличение сжигания жира, не уменьшая его потребления. Адренергические b3-антагонисты известны как термогенные средства, они увеличивают скорость сжигания жира в жировой ткани. Два ЛС
SR-58611A («Sanofi») и BMS-19449 («Bristol-Myers Squibb») находятся на клинических испытаниях: первый — на II фазе и второй — на I фазе.

В 1997 году были внедрены ЛС меридия (Meridia, sibutramin, «Knoll») и ксеникал (Xenical, orlistat, «Roche»). Последний является ингибитором липазы и разрешение на его внедрение ожидалось в течение двух лет из-за увеличения риска образования опухолей. Однако компания доказала, что потеря веса позволяет более легко установить диагноз заболеваний, предшествующих появлению опухолей. Получилось так, что это ЛС стало самым безопасным при лечении ожирения, так как не всасывается из кишечника и действует, просто уменьшая всасывание жира, поступающего с пищей, и этим предотвращает возникновение побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Два новых ЛС для лечения диабета в конце 1997 года были выпущены на рынок. Это прандин (Prandin, repaglidin, «Novo Nordisk»), который стал первым производным бензоевой кислоты, применяемым при диабете. Японская компания «Takeda» выпустила второй «глитазон», после выпуска «Sankyo» пиоглитазона (Aktos, pioglitason).

Два ЛС в 1997 году находились на II фазе клинических испытаний. Тагретин (Tagretin, «Lilly»/«Ligand») является ретионоид-Х рецептор-селективным соединением, предназначенным для лечения диабета 2 типа и пимагедин (Pimagedine, «Genentech»/«Alteon») для лечения осложнений, вызванных диабетом. Два противодиабетических ЛС находились на стадии доклинического изучения.

Для лечения астмы в 1997 г. на рынок был выпущен лейкотриеновый антагонист сингулар (Singuilar, montelukast, «Merk&Co»), который стал конкурентом акколату (Accolate, zafirlukast, «Zeneca»), ЛС, вызывающему редкий, но серьезный побочный эффект.

В 1997 году новой терапевтической областью, в которой был достигнут успех, стало лечение эректильной дисфункции. На рынок были выпущены первые эффективные ЛС для орального применения. В том числе виагра (Viagra, sildenafil, «Pfizer») и вазомакс (Vazomax, phentoamin, «Zonagen»/«Schering-Plough»), которые имеют значительные преимущества над такими существующими методами лечения, как инъекции в половой член, применение внутриуретральных аппликаторов и вакуумных насосов. Хотя вазомакс действует более быстро, через 15–30 минут по сравнению с 1-часовым периодом у виагры, последний более эффективен.

Таким образом, научные разработки по созданию новых ЛС с использованием достижений фундаментальных и прикладных исследований привели к внедрению на фармацевтический рынок эффективных ЛС (по материалам журнала «Scrip»).

Литература

  1. Scrip.— 1997.— № 5.
  2. Scrip.— 1997.—№ 6.
  3. Scrip.— 1998.— № 1.
  4. Scrip.— 1998.— N 2.
  5. Scrip.— 1998.— № 3.
  6. Чубенко А. В., Нижерадзе Т. И. Исследование тенденций развития фармацевтического рынка за рубежом за 1994, 1995 и 1996 гг.//Провизор.— 1997.— № 24.— С. 12–15.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика