|
Журавель Е. В. Экспериментальное обоснование коррекции лиоливом лекарственных поражений печениУкраинская фармацевтическая академия, Харьков Несмотря на очевидный прогресс в области создания и внедрения в клиническую практику новых противомикробных препаратов, обладающих более высокой активностью, лучшей переносимостью, меньшим числом побочных эффектов, но и, конечно же, несколько большей стоимостью, в нашей стране все еще широко применяется ограниченное число традиционных, сравнительно дешевых антибиотиков (например, пенициллина, ампициллина, тетрациклина). Согласно некоторым экспертным оценкам, самыми продаваемыми антибиотиками в Украине остаются пенициллины (более трети от всего объема продаж), за ними следуют аминогликозиды и сульфаниламиды — по 15%. По 7—8% рынка занимают макролиды (с линкозаминами), тетрациклины и цефалоспорины [1]. Популярность и, как следствие, широкое и зачастую неоправданное назначение этих препаратов обусловили, с одной стороны, распространение устойчивых штаммов микроорганизмов, а с другой — повышение риска побочных реакций. Одним из проявлений нежелательного действия этих препаратов, возникающих при длительной терапии высокими дозами антибиотиков, являются различные нарушения функций печени (от желтухи до гепатита с переходом в цирроз) [2, 3]. Данные о негативном действии некоторых антибактериальных препаратов на печень и возможные механизмы поражения представлены в таблице 1 (таблица составлена по материалам О. П. Викторова и Л. А. Порохняк [2]).
* — препараты, для которых описаны смертельные последствия влияния на печень Статистика свидетельствует, что вероятность так называемых лекарственных гепатитов составляет 1:1000 — 1:10000. Наиболее часто гепатиты развиваются при лечении химиотерапевтическими средствами (изониазидом (1:100), тетрациклином, стрептомицином, рифампицином и др.) [2, 3]. Частота побочных реакций со стороны печени при применении некоторых антибиотиков представлена в таблице 2 (по Sanford J. P. et al., 1996) [1]. Таблица 2. Частота нарушений функций печени при применении некоторых антибиотиков (по Sanford J. P. et al., 1996)
Примечание: числовые значения характеризуют частоту встречаемости нежелательного эффекта (%); + — данное побочное действие описано, но частота встречаемости не установлена; < 1 — частота в пределах 0,1—0,9%;< 0,1 — очень редкие случаи, менее 0,1%. Лекарственные поражения печени, занимая небольшой удельный вес (7—8%) от всех медикаментозных поражений, требуют определенной фармакологической коррекции. Нередко функциональные нарушения печени носят преходящий характер и исчезают после отмены препарата. В некоторых же случаях печеночная патология переходит в стадию декомпенсации и нуждается в длительной симптоматической или патогенетической терапии с использованием гепатопротекторов (эссенциале, силибор, карсил, легалон). В связи с этим представляло интерес экспериментально изучить возможность применения нового отечественного гепатозащитного средства «Лиолив» при гепатите лекарственного генеза. Лиолив представляет собой композицию двух известных препаратов, обладающих гепатопротекторной активностью — «Липина» (яичный фосфатидилхолин в форме липосом) и «Антраля» (алюминиевая соль мефенаминовой кислоты) и относится к новому классу металлолипосомальных средств, впервые созданному в Украине учеными Института фармакологии и токсикологии АМН Украины (г. Киев) и Украинской фармацевтической академии (г. Харьков). Нами были исследованы особенности гепатозащитного действия лиолива на модели лекарственного гепатита, индуцированного тетрациклином у белых крыс. В качестве препаратов сравнения использовали антраль и силибор. Тетрациклиновое поражение печени у животных широко используется в фармакологических экспериментах при изучении лекарственных препаратов гепатопротективного профиля. Тетрациклин относится к средствам с прямым повреждающим действием на печень. На фоне введения больших доз этого антибиотика происходит истощение функции мозгового и коркового слоя надпочечников и торможение аэробного фосфорилирования без сдвигов в дыхании, связанных с блокадой цикла Кребса и обмена АТФ [4]. В токсическом действии тетрациклина важным является подавление синтеза белка на этапе трансляции и элонгации [5]. Сейчас уже доказано и не вызывает сомнения прооксидантное действие тетрациклина, связанное с индуцированием процесса образования свободных радикалов [6]. Последние, усиливая свободнорадикальные реакции, способствуют накоплению высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (гидроперекисей, кетонов, альдегидов и др.) в печени и крови, которые могут быть причиной нарушения структурной целостности мембран гепатоцитов и их органелл, снижения уровня биоэнергетики различных обменных и синтетических процессов в печени [5, 6]. Методы исследованияОпыты проведены на 94 беспородных белых крысах-самцах (m = 150—200 г). Поражение печени вызывали внутрижелудочным введением животным тетрациклина в дозе 0,5 г/кг ежедневно в течение 5 дней. Лиолив и препараты сравнения вводили внутрижелудочно за 1 час до антибиотика и в последующие 2 дня после затравки: лиолив — в дозе 80 мг/кг, антраль — 8 мг/кг, силибор — 25 мг/кг. О степени поражения печени, определявшейся через сутки после заключительного введения тетрациклина, судили по активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, а также по сдвигам в показателях желчеобразования. Учитывали изменения содержания белка в крови, показателей ПОЛ и гликогена в печени. Оценивали также содержание Са2+ в микросомальной фракции гепатоцитов. Для изучения энергообеспеченности клеток печени и степени сопряженности тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в микросомальной фракции определяли содержание АТФ и АДФ (согласно инструкции к унифицированным клиническим наборам «Labsystem») и рассчитывали соотношение АТФ/АДФ. Исследовали также фосфолипидный спектр микросомальной фракции гепатоцитов. Активность аминотрансфераз определяли по методу S. Raitman и S. Frankel, ЩФ — по методу Бесселя—Лоури—Брока. В качестве показателей желчеобразования служили интенсивность секреции желчи (мг/мин/100 г массы животного) и общее количество выделившейся за 3 часа желчи (мг/100 г), которые определяли по методике Н. П. Скакуна и А. Н. Олейник, а также общее количество желчных кислот и холестерина в желчи. Данные показатели определяли по методу В. П. Мирошниченко. О состоянии белковообразовательной функции печени судили по содержанию общего белка, который определяли биуретовым методом. Состояние ПОЛ оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в печени, определяемого методом И. Д. Стальной и Т. Г. Гаришвили. Концентрацию ионов Са2+ в плазматических мембранах определяли по A. Rasel. Определение фосфолипидов проводили после их экстракции по методу Бериджа и разделения на фракции с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах «Silufol». РезультатыПовторное введение тетрациклина в указанной дозе приводит к резкому нарушению функционально-биохимического состояния печени. Установлено, что под влиянием тетрациклина у нелеченных животных повышается активность аминотрансфераз, особенно АЛТ (в 2,1 раза) и ЩФ (в 1,8 раза). Рост активности ЩФ, как и нарушение желчеобразования, указывает на развивающийся при этом холестаз. По-видимому, поражение печени тетрациклином является следствием усиления ПОЛ в мембранах гепатоцитов, о чем свидетельствует увеличение концентрации МДА в печени в 2 раза. Полученные данные коррелируют с повышением уровня ионов кальция в микросомах гепатоцитов (в 2,4 раза), что еще раз подтверждает мембранотропное и прооксидантное действие тетрациклина. Снижение уровня гликогена в печени нелеченных животных и уменьшение соотношения АТФ/АДФ в 2,4 раза позволяет утверждать о развитии нарушений углеводного обмена и ухудшении энергообеспеченности гепатоцитов при повреждении тетрациклином. Введение тетрациклина приводит к нарушению баланса основных классов фосфолипидов в микросомальной фракции гепатоцитов: снижается содержание фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, и повышается уровень детергентных лизофосфолипидов. Эти изменения убедительно доказывают деструктивное влияние тетрациклина на мембраны гепатоцитов. Лиолив, назначаемый в лечебно-профилактическом режиме, ограничивал гепатотоксичность тетрациклина и снижал развитие функционально-биохимических нарушений в печени. Под влиянием лиолива в значительной мере нормализуется активность АЛТ, ЩФ, повышается содержание гликогена в печени и восстанавливается до уровня здоровых животных соотношение АТФ/АДФ. Лиолив на фоне интоксикации тетрациклином противодействовал накоплению вторичного продукта липопероксидации — МДА в гомогенатах печени. При совместном введении лиолива и тетрациклина практически не нарушался фосфолипидный спектр мембран микросом печени, что благоприятно отразилось на активности мембраносвязанных ферментов, энергетическом обмене и содержании Са2+. Показатель общего количества желчи и интенсивность секреции желчи были выше, чем у нелеченных животных. Более существенно увеличивалось содержание холестерина в желчи, что указывает на высокий уровень экскреции холестерина. Антраль и силибор имели некоторое преимущество перед лиоливом лишь по влиянию на показатели желчеобразовательной функции печени (более выражено увеличивали суммарное количество желчи и общее количество выделяемых в составе желчи желчных кислот). По другим критериям, характеризующим гепатопротективные свойства препаратов (мембраностабилизирующее, антиоксидантное действие) лиолив значительно превосходит референс-препараты на модели тетрациклинового гепатита. Сравнивая гепатозащитное действие эссенциале при тетрациклиновом поражении печени (по данным литературы [7, 8, 9]) с эффектом лиолива, следует отметить, что новый препарат, одним из компонентов которого также является фосфатидилхолин, не уступает эссенциале и может использоваться в качестве средства «медикаментозного прикрытия печени» в случаях назначения потенциально гепатотоксичных препаратов. Выводы
Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|